Carriera Sin dall'esordio nella classe 125 ha corso con il numero 48. Nel 2007 e nel 2011, in qualità di campione in carica rispettivamente della classe 250 e MotoGP, ha usato il numero 1. A partire dalla stagione 2009, visto il ritiro dal mondo delle corse del suo manager Daniel Amatriaín, ha deciso di lasciare il 48 (legato appunto ad Amatriaín) e di utilizzare il numero 99. Gli inizi Comincia a gareggiare a soli 4 anni nelle minimoto. Nel 1997, a soli 10 anni, partecipa alla coppa Aprilia, che vince nel 1998 con moto da 50 cm³ e anche nel 1999 con moto da 125 cm³.
Nel 2000, considerata l'età di 13 anni, Lorenzo ottiene dalla Federazione Motociclistica Spagnola una deroga per correre il campionato nazionale di velocità, che conclude diciassettesimo con 22 punti. Nel 2001 partecipa al campionato europeo della classe 125 e arriva sesto in classifica finale con 56 punti; mentre nel campionato Spagnolo dello stesso anno conclude quarto con 69 punti.
Classe 125 Giampiero Sacchi, all'epoca responsabile del reparto corse del Gruppo Piaggio (comprendente anche Gilera, Derbi e da fine 2004 anche Aprilia), lo nota e lo fa esordire nel 2002 nel motomondiale - classe 125 con il team Caja Madrid Derbi Racing. Lorenzo esordisce a Jerez de la Frontera sabato 4 maggio 2002, giorno del suo quindicesimo compleanno (età minima per correre nel motomondiale), dopo aver saltato, oltre ai primi due gran premi a Suzuka e Welkom, anche le prove del venerdì spagnolo perché troppo giovane per gareggiare. Diviene così il pilota più giovane ad avere mai corso in un motomondiale. Termina la stagione al 21º posto con 21 punti iridati, ottenendo come miglior risultato un 7º posto in Brasile. Nel 2003 finisce 12º in classifica con 79 punti e vince la sua prima gara nel GP del Brasile; nel corso della stagione ottiene anche pole position e terzo posto in Malesia.
Nel 2004 termina la stagione al 4º posto con 179 punti, ottenendo tre vittorie (Olanda, Repubblica Ceca e Qatar), un secondo posto in Australia, tre terzi posti (Francia, Gran Bretagna e Portogallo) e due pole position (Catalogna e Qatar). Particolare l'episodio che ha portato all'assegnazione della vittoria a Lorenzo al GP del Qatar: lo spagnolo infatti ha tagliato il traguardo in prima posizione, contemporaneamente al pilota italiano Andrea Dovizioso. I giudici di gara, esaminando il fotofinish, non sono riusciti a stabilire quale fosse il vincitore. La classifica finale è stata pertanto decisa in virtù del giro veloce in gara, ottenuto da Lorenzo.
Classe 250 Primi titoli iridati
Nel 2005 partecipa al campionato del mondo 250 con il team Fortuna Honda, raggiungendo, grazie a quattro secondi posti (Italia, Repubblica Ceca, Qatar e Comunità Valenciana) e due terzi posti (Olanda e Australia), il quinto posto in classifica con 167 punti. Nel corso della stagione ha ottenuto quattro pole position (Italia, Paesi Bassi, Repubblica Ceca e Qatar). In questa annata non prende parte al GP della Malesia, in quanto viene squalificato per condotta irresponsabile nel corso del GP del Giappone avendo causato, secondo la direzione di gara, la caduta del pilota sammarinese Alex De Angelis.
Nel 2006 passa alla guida di una Aprilia RSV 250. Vince la sua prima gara in 250 nel GP di Spagna a Jerez, prima gara del campionato. Grazie a otto vittorie (Spagna, Qatar, Italia, Paesi Bassi, Gran Bretagna, Repubblica Ceca, Malesia e Australia), un secondo posto in Catalogna e due terzi posti (Germania e Giappone), vince il suo primo campionato del mondo con 289 punti lottando sino all'ultimo GP con Andrea Dovizioso, diventando il secondo pilota più giovane della storia a vincere tale titolo. Nel corso della stagione ha ottenuto dieci pole position (Spagna, Qatar, Turchia, Italia, Paesi Bassi, Gran Bretagna, Germania, Repubblica Ceca, Australia e Giappone).
Anche nel 2007 corre nella classe 250, sempre nel team Fortuna Aprilia, e si riconferma campione del mondo con una gara d'anticipo, arrivando terzo al GP della Malesia. Nel corso della stagione, in cui ha ottenuto nove vittorie (ai GP: del Qatar, di Spagna, di Cina, di Francia, di Catalogna, d'Olanda, della Repubblica Ceca, di San Marino e d'Australia) e 312 punti in classifica, ogni volta che ha ottenuto la pole position ha poi vinto anche la gara.
MotoGP I titoli mondiali con Yamaha (2010, 2012 e 2015) Dopo questo doppio successo iridato nella quarto di litro, passa in MotoGP al team Fiat Yamaha, e ha come compagno di squadra Valentino Rossi.
L'8 marzo 2008 conquista la prima pole della stagione a Losail per il GP del Qatar: per il quinto anno consecutivo, una volta in 125, tre in 250 ed una in MotoGP, che parte dalla pole in Qatar; in gara ottiene poi il secondo posto dietro Casey Stoner. Il 13 aprile, dopo aver conquistato la sua terza pole position in questa stagione, vince il GP del Portogallo davanti a Dani Pedrosa ed al compagno di squadra Valentino Rossi. Il giorno dopo la gara, il 14 aprile, si è sottoposto a un intervento di fasciotomia al braccio destro all'Ospedale Universitario di Barcellona, per scongiurare la possibilità sindrome compartimentale.
Dopo una serie di cadute, la prima delle quali gli costa la frattura di entrambe le caviglie, fa un finale di stagione in crescendo e finisce al quarto posto assoluto con 190 punti, risultando il miglior esordiente stagionale della classe MotoGP. Altri piazzamenti sul podio sono stati: i secondi posti in Francia e San Marino e i terzi posti in Spagna e a Indianapolis. Una caduta nelle prove libere del GP di Catalogna gli ha impedito di prendere parte alla gara. Altre pole position sono state ottenute in Spagna e Giappone.
La stagione 2009 inizia con una prima fila (terzo tempo nelle prove ufficiali) e con un podio in Qatar, seppur nel gradino più basso (lo precedono infatti Stoner e Rossi). Vince la sua prima gara della stagione a Motegi, in Giappone. A Jerez cade negli ultimi giri, dopo aver ottenuto la pole position nel tentativo di inseguire il terzo posto occupato da Casey Stoner. Vince la seconda gara della stagione a Le Mans, in una gara condizionata dal maltempo; i piloti partono tutti con le gomme da pioggia ma, già dopo pochi giri la pista si asciuga; Lorenzo è uno degli ultimi che va a cambiare la moto e riesce a tornare in pista in testa alla gara. Nella gara di casa, a Barcellona, è protagonista di un duello all'ultimo giro con Valentino Rossi, che lo batte con sorpasso all'ultima curva. Nella gara di Assen si piazza ancora una volta secondo dietro al compagno di squadra. A Laguna Seca parte dalla pole position, ma una caduta nelle qualifiche gli condiziona il week end; riesce comunque ad arrivare a podio in terza posizione. A Donington Park cade mentre è al comando, a causa di una frenata sulla riga bianca resa viscida dalla pioggia. A Brno, a cinque giri dall'arrivo, cade di nuovo mentre è al comando, nel tentativo di bloccare un attacco di Rossi, scivolando a 50 punti dal compagno di squadra.
Il 25 agosto 2009, pochi giorni prima del Gran Premio di Indianapolis, Jorge Lorenzo comunica ufficialmente di rimanere alla Yamaha anche nel 2010.
Nel Gran Premio di Indianapolis vince la gara davanti ad Alex De Angelis e Nicky Hayden. Grazie alla caduta di Valentino Rossi si porta a 25 punti dalla testa della classifica. A Misano arriva secondo dietro Rossi. All'Estoril ottiene la pole position e una vittoria, mentre Rossi arriva quarto, e così si porta a soli 18 punti dal compagno. A Philip Island Lorenzo cade subito al primo giro per un contatto con la moto dello statunitense Hayden. In Malesia ottiene un quarto posto dopo una gara compromessa dal maltempo e un errore tattico del team, consegnando il titolo a Rossi con una gara di anticipo. Altri piazzamenti sul podio sono stati: i secondi posti in Italia e in Germania e il terzo posto nella Comunità Valenciana. Altre pole position sono state ottenute in Italia e in Catalogna. Nel corso della stagione ha totalizzato 261 punti.
Il 2010 si apre con un secondo posto al GP del Qatar e poi vince la prima gara della stagione al GP di Spagna a Jerez della Frontera, portandosi in testa al mondiale, con un vantaggio di quattro punti su Valentino Rossi. Consolida la sua prima posizione in classifica vincendo anche il GP di Francia. Al GP d'Italia Rossi si infortuna cadendo durante le prove libere, restando lontano dalle competizioni sei settimane. Quindi Lorenzo grazie al secondo posto, con Rossi fermo, rafforza ulteriormente la leadership nel mondiale. Nei GP di Gran Bretagna, d'Olanda, di Catalogna e degli Stati Uniti ottiene sempre la pole position e la vittoria, mentre in quello di Germania ottiene pole position e secondo posto. Nel seguito del campionato vince anche il GP della Repubblica Ceca, mentre giunge terzo al GP di Indianapolis e secondo a quello di San Marino. Il 10 ottobre si laurea per la prima volta nella sua carriera campione del mondo della MotoGP, grazie al terzo posto nel GP della Malesia, che gli ha dato la certezza del titolo a 23 anni. Conseguito il titolo iridato con tre gare d'anticipo rispetto alla fine del campionato, chiude al secondo posto il GP d'Australia, vince partendo dalla pole position il GP del Portogallo e termina al primo posto anche l'ultima gara stagionale, il GP della Comunità Valenciana. Alla fine ottiene nove vittorie, sedici piazzamenti a podio e anche sette pole position, per un totale di 383 punti — all'epoca record assoluto di punti raccolti in una stagione, poi battuto da Marc Márquez nel 2019 —, portando a termine tutte le diciotto gare in calendario senza mai ritirarsi, giungendo in tutti i GP almeno nei primi quattro posti e segnando undici record di pista nella stagione.
La stagione 2011 inizia con un podio in Qatar, arrivando secondo, poi vince in Spagna. In Portogallo è secondo dopo essere partito dalla pole position. Giunge secondo anche in Catalogna e vince in Italia. In Germania giunge secondo, risultato che bissa anche negli Stati Uniti, in quest'ultimo caso dopo essere partito dalla pole position. Vince a San Marino, al GP d'Aragona giunge terzo e in Giappone termina secondo. Termina la stagione al 2º posto con 260 punti. In questa stagione è costretto a saltare i Gran Premi d'Australia, Malesia e Comunità Valenciana per una lesione all'anulare della mano sinistra rimediata nel warm up del GP.
Il campionato del 2012 si apre con pole position e vittoria nella gara inaugurale al GP del Qatar. Nel prosieguo della stagione realizza altre cinque vittorie, dieci secondi posti, altre sei pole position e cinque giri veloci. Si ritira solo in due occasioni, mentre tutte le altre volte che è giunto al traguardo ha chiuso nelle prime due posizioni, per un totale di sedici piazzamenti a podio su diciotto gare corse. Ottiene la certezza del quarto titolo mondiale della sua carriera grazie al secondo posto al GP d'Australia, laureandosi campione della MotoGP con 350 punti, primo spagnolo a vincere due volte il mondiale in questa specifica classe.