Sindrome emolitico-uremica atipica

La sindrome emolitico-uremica atipica (SEUa o in inglese aHUS) è una patologia sistemica rara, grave e potenzialmente letale con esiti infausti.Kavanagh, D., et al. (2006) Atypical haemolytic uraemic syndrome. From Br Med Bull 77-78, 5-22.>Caprioli, J., et al. (2006) Genetics of HUS: the impact of MCP, CFH, and IF mutations on clinical presentation, response to treatment, and outcome. From Blood 108(4), 1267-1279.>Langman, C. (2012) Systemic Multi-Organ Complications In Atypical Hemolyticuremic Syndrome (aHUS): Retrospective Study In A Medical Practice Setting. From Haematologica 97(s1), 195-196: Abstract 0490.>Laurence, J. (2012) Atypical hemolytic uremic syndrome (aHUS): making the diagnosis. From Clin Adv Hematol Oncol 10(10 Suppl 17), 1-12.> La SEUa colpisce sia gli adulti che i bambini ed è associata a microangiopatia trombotica (TMA).Noris, M., et al. (2010) Relative role of genetic complement abnormalities in sporadic and familial aHUS and their impact on clinical phenotype. From Clin J Am Soc Nephrol 5(10), 1844-1859.> La TMA è caratterizzata dalla formazione di trombi all’interno dei piccoli vasi sanguigni di tutte le parti del corpo, che possono portare a complicanze sistemiche multiorgano. La SEUa è principalmente causata dall’attivazione cronica e incontrollata del sistema del complemento, una branca del sistema immunitario deputata alla difesa contro le infezioni e che svolge anche la funzione di apparato endogeno per l’eliminazione delle cellule morte.Loirat, C., et al. (2008) Complement and the atypical hemolytic uremic syndrome in children. From Pediatr Nephrol 23(11), 1957-1972.>Meri, S. (2007) Loss of self-control in the complement system and innate autoreactivity. From Ann N Y Acad Sci 1109, 93-105.>Walport, M. J. (2001) Complement. First of two parts. From N Engl J Med 344(14), 1058-1066.> Normalmente il sistema del complemento presenta un elevato grado di auto-regolazione messo in atto grazie ad alcune proteine che ne controllano gli effetti; nella SEUa questa regolazione è però compromessa, prevalentemente a causa di mutazioni a carico delle proteine regolatrici del complemento. Le anomalie di questi meccanismi di controllo possono portare a un’eccessiva attivazione del sistema del complemento che in seguito porta al danneggiamento dei tessuti corporei stessi. La diagnosi rapida della patologia e l’avvio tempestivo dell’opportuno trattamento migliorano gli esiti e possono ridurre i rischi associati alla TMA e le conseguenti complicanze potenzialmente fatali, tra le quali insufficienza renale, ictus e infarto.Legendre, C. M., et al. (2013) Terminal complement inhibitor eculizumab in atypical hemolytic-uremic syndrome. From N Engl J Med 368(23), 2169-2181.>Ohanian, M., et al. (2011) Eculizumab safely reverses neurologic impairment and eliminates need for dialysis in severe atypical hemolytic uremic syndrome. From Clin Pharmacol 3, 5-12.>Sallee, M., et al. (2010) Myocardial infarction is a complication of factor H-associated atypical HUS. From Nephrol Dial Transplant 25(6), 2028-2032.>

Nomenclatura

La SEUa è una forma di SEU (sindrome emolitico-uremica), che rappresenta solo il 5–10% dei casi pediatrici, ma interessa la maggior parte dei pazienti adulti affetti da SEU.Loirat, C., et al. (2011) Atypical hemolytic uremic syndrome. From Orphanet J Rare Dis 6, 60.> I casi di SEU infantile sono in maggioranza causati da un’infezione provocata da batteri Escherichia coli che producono la tossina di Shiga; questa forma viene chiamata STEC-SEU (talvolta identificata anche con la sigla SEU D+). In alcune pubblicazioni si fa riferimento alla SEUa come sindrome emolitico-uremica diarrea negativa (SEU D-), tuttavia, questa nomenclatura potrebbe risultare fuorviante dal momento che fino al 30% dei pazienti manifesta diarrea.Zuber, J., et al. (2011) New insights into postrenal transplant hemolytic uremic syndrome. From Nat Rev Nephrol 7(1), 23-35.> È stato suggerito di evitare l’uso della terminologia SEU D-.

Epidemiologia La SEUa si può presentare come sporadica o familiareNoris, M., et al. (2009) Atypical hemolytic-uremic syndrome. From N Engl J Med 361(17), 1676-1687.>, non sono state osservate differenze di razza, genere o area geografica. Dal momento che viene considerata una malattia ultra-rara (1 caso su 50'000 persone), i dati relativi all’incidenza della SEUa sono limitati. Un registro europeo che ha coinvolto 167 pazienti pediatrici ha documentato 3,3 casi su un milione nei bambini, con tassi più ridotti nei pazienti adulti.Zimmerhackl, L. B., et al. (2006) Epidemiology, clinical presentation, and pathophysiology of atypical and recurrent hemolytic uremic syndrome. From Semin Thromb Hemost 32(2), 113-120.>Campistol, J. M., et al. (2013) An update for atypical haemolytic uraemic syndrome: diagnosis and treatment. A consensus document. From Nefrologia 33(1), 27-45.> Un recente studio condotto su 214 pazienti affetti da SEUa indica un’incidenza paragonabile di casi infantili (41,6%) e in età adulta (58,4%)Fremeaux-Bacchi, V., et al. (2013) Genetics and outcome of atypical hemolytic uremic syndrome: a nationwide French series comparing children and adults. From Clin J Am Soc Nephrol 8(4), 554-562.> Il sito internet Orphanet (un portale dedicato alle malattie rare e ai farmaci orfani) segnala una prevalenza di 1–9 su un milione.Orphanet from http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Disease_Search.php?lng=EN&data_id=779&Disease_Disease_Search_diseaseGroup=aHUS&Disease_Disease_Search_diseaseType=Pat&Disease(s)/group. accessed 2014(03 June).

Patogenesi La SEUa è provocata da un’attivazione cronica e incontrollata del complemento risultante in danni endoteliali e agli organi. Nei soggetti sani, il sistema del complemento è deputato all’attacco e alla distruzione degli agenti patogeni, quali batteri, virus o cellule alterate, oltre che all’eliminazione dei detriti cellulari.Meri, S., et al. (2008) Encyclopedia of Life Sciences (ELS), John Wiley & Sons, Ltd, Chichester. Esso presenta 3 diverse vie di attivazione: la via classica, la via della lectina e la via alternativa. Mentre le prime due vie di attivazione hanno luogo come risultato del legame rispettivamente con complessi e microorganismi, la via alternativa è costantemente attiva, provocando così un’induzione continua della formazione del complesso di attacco alla membrana (MAC) che determina la lisi cellulare. Al fine di prevenire danni a organi e tessuti sani è pertanto fondamentale che il corpo sia in grado di regolare perfettamente il sistema del complemento. Nella SEUa, le mutazioni genetiche a carico delle proteine regolatrici del complemento (per es. CFH, CFB, CFI, MCP, CFHR 1 e 3 e trombomodulina) perturbano il delicato equilibrio delle vie di attivazione del sistema.Hirt-Minkowski, P., et al. (2010) Atypical hemolytic uremic syndrome: update on the complement system and what is new. From Nephron Clin Pract 114(4), c219-235.>Noris, M., et al. (2012) STEC-HUS, atypical HUS and TTP are all diseases of complement activation. From Nat Rev Nephrol 8(11), 622-633.>Sellier-Leclerc, A. L., et al. (2007) Differential impact of complement mutations on clinical characteristics in atypical hemolytic uremic syndrome. From J Am Soc Nephrol 18(8), 2392-2400.> La continua e incontrollata attività del complemento provoca danni alle cellule endoteliali (le cellule che rivestono i vasi sanguigni). La successiva attivazione prolungata di piastrine e globuli bianchi causa la TMA con conseguente ischemia, infiammazione dei vasi sanguigni con progressione a danni irreversibili ai tessuti, insufficienza multiorgano e, spesso, alla morte. Gran parte delle mutazioni presentano una penetranza intorno al 50% e pare che anche i fattori ambientali giochino un ruolo patogenetico importante.Caprioli, J., et al. (2003) Complement factor H mutations and gene polymorphisms in haemolytic uraemic syndrome: the C-257T, the A2089G and the G2881T polymorphisms are strongly associated with the disease. From Human Molecular Genetics 12(24), 3385-3395.>Sullivan, M., et al. (2011) Age-related penetrance of hereditary atypical hemolytic uremic syndrome. From Annals of Human Genetics 75(6), 639-647.>

Presentazione clinica La SEUa si manifesta spesso con sintomi non specifici, come malessere e affaticamento. Oltre la metà dei pazienti presenta danni renali, compresa malattia renale allo stadio terminale (ESRD). I sintomi più frequenti comprendono un’elevata concentrazione di creatinina,Neuhaus, T. J., et al. (1997) Heterogeneity of atypical haemolytic uraemic syndromes. From Arch Dis Child 76(6), 518-521.>Stahl, A. L., et al. (2008) Factor H dysfunction in patients with atypical hemolytic uremic syndrome contributes to complement deposition on platelets and their activation. From Blood 111(11), 5307-5315.>Ariceta, G., et al. (2009) Guideline for the investigation and initial therapy of diarrhea-negative hemolytic uremic syndrome. From Pediatr Nephrol 24(4), 687-696.>, oliguria, TMAedema ipertensione, ridotto tasso di filtrazione glomerulare stimato (eGFR) o proteinuria. Si possono manifestare sintomi, comprese patologie prodromiche, a carico di altri sistemi che escludono i reni: un terzo dei pazienti presenta eventi trombotici che non interessano i reniMuus, P., et al. (2013) from 18th European Hematology Association (EHA), Abstract B1774. Sistema neurologico: circa un paziente su due presenta segni e sintomi associati al cervello e al sistema nervoso:George, J. N. (2010) How I treat patients with thrombotic thrombocytopenic purpura: 2010. From Blood 116(20), 4060-4069.> confusione,Vesely, S. K., et al. (2003) ADAMTS13 activity in thrombotic thrombocytopenic purpura-hemolytic uremic syndrome: relation to presenting features and clinical outcomes in a prospective cohort of 142 patients. From Blood 102(1), 60-68.> ictus,convulsioni, comaNoris, M., et al. (2005) Complement factor H mutation in familial thrombotic thrombocytopenic purpura with ADAMTS13 deficiency and renal involvement. From J Am Soc Nephrol 16(5), 1177-1183.> o encefalopatia Sistema cardiovascolare: fino al 43% dei pazienti affetti da SEUa manifesta cardiomiopatia;Noris, M., et al. (2014) Cardiovascular complications in atypical haemolytic uraemic syndrome. From Nat Rev Nephrol 10(3), 174-180.> sono stati inoltre segnalati casi di infarto del miocardio (attacco cardiaco), ipertensione (elevata pressione arteriosa) o vasculopatia diffusa Sistema gastrointestinale: nel 37% dei pazienti sono presenti segni e stintomi gastrointestinali: colite, dolore addominale, pancreatite,Dragon-Durey, M. A., et al. (2010) Clinical features of anti-factor H autoantibody-associated hemolytic uremic syndrome. From J Am Soc Nephrol 21(12), 2180-2187.> vomito, gastroenterite, necrosi epatica o diarrea Complicanze visive: occlusione oculare (ictus oculare)Larakeb, A., et al. (2007) Ocular involvement in hemolytic uremic syndrome due to factor H deficiency--are there therapeutic consequences?. From Pediatr Nephrol 22(11), 1967-1970.> Pelle: lesioni cutanee, ulcere, eruzione petecchialeArdissino, G., et al. (2014) Skin involvement in atypical hemolytic uremic syndrome. From Am J Kidney Dis 63(4), 652-655.> Complicanze polmonari Alcune condizioni predispongono i pazienti affetti da SEUa ad un alto rischio di manifestazioni di TMA.[16,23,35] I pazienti affetti da questa patologia manifestano la TMA attraverso condizioni come:Liszewski, M. K., et al. (2011) Too much of a good thing at the site of tissue injury: the instructive example of the complement system predisposing to thrombotic microangiopathy. From Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2011, 9-14.>Fang, C. J., et al. (2008) Advances in understanding of pathogenesis of aHUS and HELLP. From British Journal of Haematology 143(3), 336-348.> Diarrea o gastroenterite Infezioni del tratto respiratorio superiore TMA associata a gravidanza Ipertensione maligna TMA associata a trapianto Glomerulopatia