選択的エストロゲン受容体修飾薬（Selective estrogen receptor modulator；SERM）は、エストロゲン受容体作動薬/遮断薬（ERAA）としても知られ、エストロゲン受容体（ER）に作用する薬剤の一種である。これらの物質が純粋なER作動薬および遮断薬（即ち、完全作動薬および完全遮断薬）と異なる特徴は、その作用の強さが組織ごとにさまざまに異なるため、多種多様な組織でエストロゲン様作用を選択的に刺激または阻害する可能性があるということである。
臨床使用 SERMは、不妊症治療における排卵障害の治療、閉経後の骨粗鬆症の治療および予防、乳癌の治療およびリスク低減、更年期障害の治療など、さまざまなエストロゲン関連疾患に使用される。また、エストロゲン欠乏症や更年期障害に伴う血管運動症状の治療を目的として、共役型エストロゲンとの併用も行われている。SERMは、さまざまな組織での作用パターンに応じて使用される。
タモキシフェンは、ER陽性の転移性乳癌に対する第一選択のホルモン治療薬である。また、乳癌高リスクの女性のリスク低減や、転移陰性およびリンパ節転移陽性の非浸潤性乳管癌のにも使用される。また、タモキシフェン治療は、閉経後の女性の骨密度やの治療にも有用である。副作用としては、があり、より深刻なのは、子宮内膜癌の相対リスクが、年齢をマッチさせた女性と比較して2 - 3倍高いことである。
塩素化タモキシフェン誘導体であるトレミフェンは、前臨床試験において、タモキシフェンで見られたものよりも肝臓でのが少なく、肝癌の回避を目的に開発された。本剤は、ER/PR陽性のステージ4または再発転移性乳癌の女性患者の内分泌療法として使用され、乳癌のアジュバント治療および転移性乳癌の治療において、タモキシフェンと比較して同等の有効性を示している。
ラロキシフェンは、閉経後の骨粗鬆症の予防・治療、および骨粗鬆症を有する乳癌リスクの高い閉経後女性の癌予防に使用される。前臨床および臨床報告によると、骨粗鬆症の治療において、エストロゲンよりもかなり効果が低いことが示唆されている。また、子宮内膜の状態も良好で、子宮内でタモキシフェンと同様の作用を示すことはないが、静脈血栓塞栓症や熱感紅潮のような血管運動性症状などの副作用が認められている。
はトレミフェン代謝物の類縁物質である。タモキシフェンとは異なり、トレミフェンはラットの肝発癌物質ではないため、オスペミフェンもタモキシフェンよりも安全なSERMと言えると思われる。更年期障害に伴う外陰部・症状である中等度から重度の性交疼痛の治療に使用される。乳癌に関する臨床データはないが、in vitro およびin vivo のデータでは、オスペミフェンが乳房組織において化学的予防作用を有する可能性が示唆されている。
バゼドキシフェンは、骨折のリスクが高い閉経後女性の骨粗鬆症治療薬として使用される。比較的安全で忍容性が高いことが示されている。乳房や子宮内膜への刺激を示さず、最初の2年間はわずかな増加でも静脈血栓塞栓症が改善され、長期的には他のSERMと同様の効果が得られる。ラロキシフェンに対するバゼドキシフェンの利点は、内皮の一酸化窒素合成酵素活性を高め、血管運動症状に対する17β-エストラジオールの効果に拮抗しないことである。
最初の薬（TSEC）は、とSERMであるバゼドキシフェンを配合し、それぞれの作用を融合させた初めての製品である。更年期障害に伴う中等度から重度の血管運動症状の治療、閉経後の骨粗鬆症の予防、閉経後の非子宮摘出女性におけるエストロゲン欠乏症の治療に用いられる。本剤は、エストロゲンによる子宮内膜への刺激を伴わずに、血管運動症状の緩和というエストロゲンの利点を享受することができる。 臨床医学用または獣医学用SERM一覧名称効能・効果発売注記緊急避妊1970s中国のみ。ミフェプリストンと併用バゼドキシフェン骨粗鬆症予防2013と併用皮膚科；乳癌治療1970s販売中止クロミフェン1967女性不妊症；更年期障害1970ほとんど販売中止骨粗鬆症予防／治療；2009リトアニアおよびポルトガルのみ1991インドのみ膣萎縮による性交疼痛症2013ラロキシフェン骨粗鬆症予防／治療；乳癌予防1997タモキシフェン乳癌治療1978トレミフェン乳癌治療1997
薬理 SERMは、ERの競合的部分作動薬である。内因性エストロゲンの活性に対する感度は組織により異なるため、SERMは、SERMの（IA）の割合だけでなく、問題となる特定の組織に応じて、エストロゲン作用または抗エストロゲン作用をもたらす。IAが高く、エストロゲン作用が主となるSERMの例としては、があり、IAが低く、抗エストロゲン作用が主となるSERMの例としては、がある。クロミフェンやタモキシフェンのようなSERMは、そのIAやエストロゲン作用と抗エストロゲン作用のバランスにおいて、比較的中間的な存在である。ラロキシフェンはタモキシフェンよりも抗エストロゲン作用が強いSERMである。どちらも骨ではエストロゲン作用を示すが、子宮ではタモキシフェンがエストロゲン作用を示すのに対し、ラロキシフェンは抗エストロゲン作用を示す。 +SERMの組織ごとのエストロゲン活性／抗エストロゲン活性名称乳腺骨肝臓子宮膣脳脂質凝固性腺刺激ホルモンエストラジオール理想的SERM±±±±バゼドキシフェン?±?クロミフェン??±??±±?±±±ラロキシフェン±±タモキシフェン±トレミフェン±効果： = 作動、 ± = 混合・中性、 = 遮断 注釈：SERMは一般的に、閉経前の女性だけでなく、性腺機能低下症や性腺機能亢進症の男性でも性腺刺激ホルモン濃度を増加させる (抗エストロゲン作用) が、閉経後の女性では性腺刺激ホルモン濃度を減少させる (エストロゲン作用)。 出典：
結合部位
サムネイル|400x400ピクセル|ERαおよびERβのドメイン構造。リガンド非依存性制御に関与する既知のリン酸化部位の一部を含む。 SERMは、核内受容体ファミリーに属する、細胞内のリガンド依存性転写活性化因子であるエストロゲン受容体（ER）に作用する。ERには、ERαとという2つの異なるサブタイプが存在している。ERαは、エストロゲンのシグナルが転写レベルで伝達される主要な媒体と考えられており、女性の生殖管や乳腺で優勢なERであるのに対し、ERβは主に血管内皮細胞、骨、男性の前立腺組織に存在する。ERαとERβの濃度は、組織ごとに発生、加齢、疾患などの状況で異なることが知られている。ERαとERβの間では、サイズ（約600アミノ酸と約530アミノ酸）や構造など、多くの特徴が類似している。ERαとERβは、DNA結合ドメインでは約97％、リガンド結合ドメインでは約56％のアミノ酸配列の同一性がある。リガンド結合ドメインの主な違いは、ERαではLeu-384とMet-421が、ERβではそれぞれMet-336とIle-373に置き換えられていることで決まる。また、ERαとERβでは、N末端の違いが大きい。
DNA結合ドメインは、2つのサブドメインから構成されている。1つはDNAの認識に関わる近位ボックス、もう1つはDNA依存的なDNA結合ドメインの二量化を担う遠位ボックスである。近位ボックスの配列はERαとERβで同一であり、このことは2つのサブグループ間の特異性と親和性が類似していることを示している。DNA結合ドメインの球状タンパク質は8つのシステインを含み、2つの亜鉛イオンの四面体の配位を可能にする。この配位により、ERとエストロゲン応答要素との結合が可能となる。リガンド結合ドメインは、11本のヘリックスからなる球状の3層構造で、天然または合成のリガンドを入れるポケットがある。結合親和性に影響を与える因子は、主にフェノール部位の存在、分子の大きさと形状、二重結合、疎水性である。
リガンド結合ドメイン内の活性化機能2（AF-2）ヘリックス12が、結合したリガンドによってどのような位置関係になるかによって、そのリガンドが作動作用を持つか、遮断作用を持つかが決まる。作動薬が結合した受容体では、ヘリックス12はヘリックス3と5に隣接して配置される。また、ヘリックス3、5、12は、LXXLL（Lはロイシンまたはイソロイシン、Xは任意のアミノ酸を表す）という正規の配列を持つ補助活性化因子に含まれるNRボックスモチーフの結合面を形成している。アポ状態（リガンド非結合）の受容体や遮断薬リガンドと結合した受容体は、ヘリックス12をLXXLLの結合面から遠ざけ、補助抑制因子であるやに存在するより長いロイシンリッチモチーフであるLXXXIXXX(I/L)と優先的に結合するようになる。さらに、いくつかの補酵素は、末端、DNA結合部位、または他の結合部位を介してERに結合する。このように、ある化合物は、補助活性化因子が多く存在する組織ではER作動薬となり、補助抑制因子が多く存在する組織ではER遮断薬となることがある。
作用機序 サムネイル|618x618ピクセル|エストロゲン受容体の作動薬および遮断薬の作用機構の構造的機序：エストロゲン受容体のリガンド結合ドメイン（LBD：緑色）と、作動薬のジエチルスチルベストロール（上、）または遮断薬の4-ヒドロキシタモキシフェン（下、）との複合体の構造。リガンドは空間を埋める球体（白は炭素、赤は酸素）として描かれている。核内受容体に作動薬が結合すると、LBDのC末端のαヘリックス（H12：水色）は、LBDの表面に補助活性化因子タンパク質（赤色）が結合できるように配置される。ここで示されているのは、補助活性化因子タンパク質のほんの一部で、LXXLLアミノ酸配列モチーフを含むNRボックスと呼ばれる部分である。遮断薬は、核内受容体の同じリガンド結合腔を占有する。しかし、遮断薬のリガンドには長い側鎖があり、これが立体的にH12を変位させて、補助活性化因子が結合する空間とほぼ同じ位置を占める。そのため、LBDへの補助活性化因子の結合が阻害される。 エストロゲン関連化合物には、次のような活性の広がりがある。
完全作動薬：天然の内因性ホルモンであるエストラジオールなど（すべての組織で作動薬） 混合作動薬/遮断薬（SERM）：タモキシフェンなど（ある組織では作動薬、ある組織では遮断薬） 完全遮断薬：フルベストラントなど（すべての組織で遮断薬）
SERMは、肝臓、骨、心臓血管系などの組織でエストロゲン作用を刺激することが知られているが、乳房や子宮などの刺激が望ましくない場所ではエストロゲン作用を阻害することが知られている。この作動作用または遮断作用は、受容体のさまざまな構造変化を引き起こし、その結果、エストロゲンの標的遺伝子を活性化または抑制する。SERMは、細胞内に拡散して受容体と相互作用し、そこでERαやERβのサブユニットと結合することで、受容体の二量体化や構造変化を引き起こす。これにより、SERMはエストロゲン応答要素との相互作用が容易になり、エストロゲン誘導遺伝子の活性化に繋がり、エストロゲン効果を仲介することになる。
SERMのユニークな特徴は、その組織・細胞選択的な活性である。SERMの活性は、主に特定の種類の組織や細胞におけるER標的遺伝子への補助抑制因子や補助活性化因子の選択的な漸増によって決定されることを裏付ける証拠が増えている。SERMは、補助活性化因子タンパク質の安定性に影響を与え、また、リン酸化などの翻訳後修飾によって補助活性化因子活性を調節することができる。HER2、PKC、PI3Kなどの複数の成長シグナル伝達経路は、抗エストロゲン治療に反応して下向き調節される。ステロイド受容体補助活性化因子3（SRC-3）は、活性化されたキナーゼによってリン酸化され、補助活性化因子活性も増強され、細胞の成長に影響を与え、最終的には薬剤耐性の原因となる。
標的部位におけるERαとERβの比率は、SERMの活性を決定するもう一つの要素だと思われる。細胞増殖の亢進は、高ERα：ERβ比とよく相関し、細胞増殖の抑制は、ERαよりもERβが優勢であることと相関する。腫瘍性乳房組織と正常乳房組織におけるERの比率は、SERMによる化学的予防を考えるうえで重要であろう。
ERαとERβの違いを見ると、活性化機能1（AF-1）とAF-2が重要である。これらは共に、遺伝子の転写を制御する他の共調節タンパク質との相互作用に重要な役割を果たしている。AF-1は、ERのアミノ末端に位置し、ERαとERβでは20%しか相同性がない。一方、AF-2は、ERαとERβで非常によく似ており、1つのアミノ酸だけが異なっている。これまでの研究で、ERαとERβのAF-1領域を入れ替えることで、転写活性に特異的な違いがあることが判っている。一般に、SERMは、エストロゲン受容体要素によって、ERαを介して人工的な遺伝子を部分的に活性化することができるが、ERβを介して活性化することはできない。しかし、ラロキシフェンと活性型タモキシフェンは、ERαとERβの両方でAF-1で制御されるレポーター遺伝子を刺激することができる。
ERには2つのサブタイプがあることが発見されたため、特定の受容体をオン・オフすることができるさまざまな受容体特異的リガンドが合成されるようになった。しかし、得られた複合体の外形は、SERMに対する標的組織での反応を変化させる触媒となるものである。
エストロゲン薬や抗エストロゲン薬のX線結晶構造解析により、リガンドがどのようにして受容体複合体を他のタンパク質と相互作用するように変形させるかが明らかになった。ERのリガンド結合ドメインは、エストロゲン薬や抗エストロゲン薬の複合体の形状に基づいて、リガンドがどのように補助活性化因子の結合を促進したり阻止したりするかを示している。ERに結合する幅広いリガンドは、特定の標的部位で完全なエストロゲン作用から抗エストロゲン作用までを示す多彩なER複合体を作り出せる。ERにリガンドが結合すると、主にカルボキシ末端領域のAF-2にあるリガンド結合ポケットが構造的に再配置される。ERにリガンドが結合すると、補酵素や受容体の薬理作用を調節する疎水性ポケットが形成される。リガンド結合ドメインが正しく折り畳まれることは、転写の活性化や、ERが多くの補助活性化因子と相互作用するために必要である。
補助活性化因子は、複合体の中で部位を繋ぐだけのタンパク質パートナーではない。補助活性化因子は、複合体の活性を修飾するという積極的な役割を果たしている。補助活性化因子の翻訳後の修飾は、細胞表面のによって開始される複数のキナーゼ経路を介して、ステロイドホルモン作用の動的モデルをもたらす。多数のタンパク質再構成因子の誘導の下、特定の遺伝子プロモーター部位でリン酸化されたERと相互作用できる多タンパク質補助活性化因子複合体を形成するために、コア補助活性化因子はまず、特定のセットを導入しなければならない。コア補助活性化因子を複合体の一部に含むタンパク質は、隣接するタンパク質をメチル化またはアセチル化する個々の酵素活性を持つ。ERの基質や補酵素Aは、反応を何度も繰り返すことでポリユビキチン化されるか、あるいは連結タンパク質によってさらに活性化されるか、26Sプロテアソームによって分解されるかのいずれかになる。
結果的に、ERや補酵素の構造やリン酸化状態に応じた効果的な遺伝子転写を行うためには、転写複合体がプロテアソームによって瞬時に破壊された後に、転写集合体の再構成力が動的かつ周期的に変化することが必要である。
構造上の特徴 構造活性相関 サムネイル|180x180px|4-ヒドロキシタモキシフェン(赤)と17β-エストラジオール(黒)の構造式 SERMの骨格構造は、17β-エストラジオールに類似している。その骨格には1 - 3個の原子を挟んで2つの芳香環が結合している。芳香環を繋ぐ連結部位には4位置換フェニル基がもう一つ結合しており、エストロゲン受容体（ER）に結合した時に結合部位から突き出して、ヘリックス12が受容体開口部に近付けず、通常、補助活性化因子タンパク質が結合してER作動薬活性を引き起こすべき空間をブロックする。SERMの骨格部分には多くのバリエーションがあるが、側鎖にはあまり柔軟性がない。SERMは骨格構造で分類される。
第1世代：トリフェニルエチレン類 サムネイル|110x110ピクセル|ステロイド骨格最初のSERMはスチルベンの類縁物質であるトリフェニルエチレン誘導体である。スチルベン骨格（であるジエチルスチルベストロールに類似）は17β-エストラジオールのエストラトリエン骨格この場合、A環が芳香化したステロイド骨格を指す。を模倣でき、トリフェニルエチレン誘導体ではステロイド骨格の11位から側鎖が伸びているように見える。ステロイド骨格3位に該当する部分のフェノール系水酸基の水素結合能が、ERとの結合に重要な役割を果たす。 左|サムネイル|188x188ピクセル|トランス型(上)・シス型(下) クロミフェンの構造式 最初の医薬品であるクロミフェン（2-[4-(2-chloro-1,2-diphenylethenyl)phenoxy]-N,N-diethylethanamine）は、2つのフェニル基に挟まれたエチレン基が1箇所塩素置換されており、それが後に開発されたタモキシフェンと同等の親和性をもたらしている。クロミフェンはエストロゲン薬であるシス型（Z 型）と抗エストロゲン薬であるトランス型（E 型）の混合物である。この場合のシス型・トランス型は非置換フェニル基の位置関係で見ると解り易い厳密には、CIP順位則に従い原子番号の大きな置換基から順番を付けるので、クロミフェンの場合はクロロ基とアミノエトキシフェニル基の位置関係で定まる。。クロミフェンの2つの幾何異性体の薬理学的特性は異なり、トランス型はタモキシフェンに近く、シス型は17β-エストラジオールに近い。シス型はトランス型の10倍強力であるが、トランス型の方が上皮細胞の増殖誘導能力が強いので、混合体のクロミフェンは低用量で拮抗薬として、高用量で作動薬として作用する。拮抗薬型異性体（E 型）は子宮と乳腺組織で抗エストロゲン作用を示すが、作動薬型異性体（Z 型）は骨のERと結合してエストロゲン様作用を発揮する。 サムネイル|180x180px|タモキシフェンの構造式 タモキシフェン（(Z)-2-[4-(1,2-diphenylbut-1-enyl)phenoxy]-N,N-dimethyl-ethanamine）は、ホルモン応答性乳癌（ERおよび/またプロゲステロン受容体が陽性の乳癌）のすべてのステージの治療に用いられる。米国では、乳癌リスクの高い女性の予防にも使われる]。タモキシフェンは2つのフェニル基がトランス型に配置している（シス型の混入のない）抗エストロゲン薬であり、全身のエストロゲン標的組織で異なる作用を示す。タモキシフェンは、乳房では選択的に抗エストロゲン作用を示すが、骨や子宮内膜癌ではエストロゲン様作用を示す。タモキシフェンは、ミクロソームのシトクロムP450（CYP）酵素により肝臓で第I相代謝を受ける。タモキシフェンの主な代謝物は、N-デスメチルタモキシフェンとである。
4-ヒドロキシタモキシフェンER会合体の結晶構造を見ると、リガンド結合ドメイン内のERのアミノ酸と相互作用している。フェノール基と水分子が、受容体（ERα；Glu 353/Arg 394）のグルタミン酸とアルギニンとの親和性が高く結合するので、17β-エストラジオールのA環に似たフェノール環を持つ4-ヒドロキシタモキシフェンは、フェノールを持たないタモキシフェンの100倍以上の結合親和性を持つ。そのOH基を無くしたり、位置を変えたりすると、結合親和性は低下する。
タモキシフェンとERとの結合にはトリフェニルエチレン基と側鎖が必要である一方で、4-ヒドロキシタモキシフェンとERとの結合にはフェニルプロペン基と側鎖は重要ではないと見られる。側鎖の塩基性と長さは、タモキシフェンのERへの結合親和性に重要な役割を果たしていないと思われ、タモキシフェンのβ環アミノエトキシフェニル基を意味する。も同様であるが、タモキシフェンのスチルベン部分はERへの結合に必要である。4-ヒドロキシタモキシフェンのER結合には水酸基が特に重要であり、タモキシフェンのエチル側鎖はERのリガンド結合ドメインからはみ出している。タモキシフェンの使用者の中に、子宮癌、熱感紅潮、血栓塞栓症の発生率が高くなった患者はほとんどいない。この薬はラットに肝癌を引き起こす可能性がある。これは、タモキシフェンのスチルベン骨格から延びるエチル基がアリル位酸化され、DNAのアルキル化や鎖切断を引き起こすことが原因と考えられる。この問題は後にトレミフェンで修正されている。タモキシフェンでは、ERのアミノ酸であるAsp-351とSERMの抗エストロゲン性側鎖アミノ基を含む側鎖のこと。との関係から、ラロキシフェンよりも標的特異性が低くなる。タモキシフェンの側鎖はAsp-351を中和できないので、この部位はERの近位端のAF-1にアロステリックに影響を与える。この問題は、第二世代の薬剤であるラロキシフェンで修正される。左|サムネイル|180x180px|トレミフェンの構造式 トレミフェン（2-(p-[(Z)-4-chloro-1,2-diphenyl-1-butenyl]phenoxy)-N,N-dimethylethylamine）は、非ステロイド性トリフェニルエチレン系抗エストロゲン薬であるタモキシフェンの塩素化誘導体であり、エチレン側鎖にクロロ置換基を持ち、タモキシフェンと同様の結合親和性を有する。トレミフェンの構造と活性の関係はタモキシフェンと似ているが、DNAのアルキル化に関しては大幅に改善されている。付加された塩素原子の存在は、活性化されたアリル代謝物から形成される陽イオンの安定性を低下させ、アルキル化の可能性を減少させる。実際、トレミフェンはネズミの肝細胞でDNA付加体形成を示さなかった。トレミフェンは、卵巣摘出ラットモデルにおいて骨量減少を防ぎ、臨床的にも骨吸収マーカーにタモキシフェン同様の影響を与える。トレミフェンは、タモキシフェンと同様にミクロソームのシトクロムP450酵素による第I相代謝を受けるが、主にCYP3A4アイソフォームによって代謝される。トレミフェンは、N-脱メチル化および脱アミノ化-水酸化によって、2つの主要代謝物であるN-デスメチルトレミフェンとデアミノヒドロキシトレミフェン（）を生成する。N-デスメチルトレミフェンはトレミフェンと同等の効果を持つ一方、4-ヒドロキシトレミフェンはトレミフェンよりもERへの結合親和性が高い。4-ヒドロキシトレミフェンは、4-ヒドロキシタモキシフェンと同様に振る舞う。
第2世代：ベンゾチオフェン類 サムネイル|200x200px|ラロキシフェンは、ベンゾチオフェン基(赤)を持ち、フェニル4-ピペリジノエトキシ側鎖(緑)と柔軟なカルボニルヒンジで繋がっている。 ラロキシフェン（[6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-benzothiophen-3-yl]-[4-[2-(1-piperidyl)ethoxy]phenyl]-methanone）は、第二世代のベンゾチオフェン系SERM薬に属する。ERへの高い親和性を持ち、強力な抗エストロゲン活性とエストラジオールとは異なる組織特異的な作用を有する。Raloxifeneは、骨や循環器系ではER作動薬として作用するが、乳房組織や子宮内膜ではER遮断薬として作用する。タモキシフェンやトレミフェンのバイオアベイラビリティが約100％であるのに対し、ラロキシフェンは腸内でグルクロン酸抱合により多くが代謝されるため、生物学的利用能は2％と低い。
トリフェニルエチレン系のタモキシフェンに対するラロキシフェンの利点は、子宮への影響が少ないことである。子宮への影響を最小限に抑えるためには、抗エストロゲン作用のある4-ピペリジノエトキシフェニル側鎖だけでなく、柔軟なヒンジ基も重要である。側鎖は柔軟性があるため、コアに対して直交するように配置することができ、ラロキシフェン側鎖のアミンがERαのリガンド結合ドメインのアミノ酸Asp-351に対してタモキシフェンよりも0.1nm近くなっている。
ラロキシフェンの疎水性側鎖と受容体の疎水性残基との密接な関係が、SERM-ER複合体の外部表面の形状と電荷の両方を変化させるうえで重要な役割を果たすことが、ラロキシフェン誘導体で確認された。ラロキシフェンとAsp-351の相互作用距離を0.27nmから0.35 - 0.5nmに増加させると、ラロキシフェン-ERα複合体のエストロゲン様作用が増大する。ラロキシフェンのピペリジン環をシクロヘキサンで置換すると、リガンドは抗エストロゲン作用を失い、完全な作動薬となる。SERMの抗エストロゲン性側鎖とアミノ酸Asp-351の相互作用は、AF-2を機能停止するための重要な第一段階である。これは、ヘリックス12をリガンド結合ポケットから遠ざけ、それによって、補助活性化因子がSERM-ER複合体に結合するのを防ぐものである。
第3世代 左|サムネイル|180x180px|ジヒドロナフタレン骨格(赤)を有するナフォキシジンの構造式 第3世代SERMは子宮刺激作用がない、熱感紅潮が増加しない、効力が向上している、あるいはこれらのポジティブな特徴が組み合わさっている。
最初のジヒドロナフタレン系SERMであるは乳癌治療薬の臨床候補であったが、重篤な光毒性などの副作用があったため、（(5R,6S)-6-phenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-ol）に改良された。ナフォキシジンは、タモキシフェンのように3つのフェニルがすべて同一平面上に拘束されている。しかし、水素添加によりナフォキシジンの二重結合が減少し、2つのフェニルがシス配向となった。アミンを持つ側鎖は、ラロキシフェンや他の子宮低刺激性SERMのように、軸方向の立体配座を取り、このグループをコアの平面に対して直交するように配置することができる。 サムネイル|180x180px|ラソフォキシフェンの化学構造。フェニル基がシス型に配置している。ラソフォキシフェンは、骨粗鬆症の予防とコレステロールの低下が報告されている最も強力なSERMの一つである。ラソフォキシフェン経口投与時の優れた効力は、フェノール基の腸内グルクロン酸抱合が抑制されていることに起因している。ラロキシフェンとは異なり、ラソフォキシフェンは腸壁でのグルクロン酸抱合に対する抵抗性を予測する分子的特徴モデルの要件を満たしている。構造上の要件とは、縮合した二環式芳香族の平面に近いところに立体的に嵩張る部分を持つ非平面的な幾何構造である。ERとラソフォキシフェンの間の相互作用は、SERM-ER認識の一般的な特徴と一致している。ラソフォキシフェンの大きな柔軟性のある側鎖はピロリジン末端で終わり、末端はタンパク質の表面に向かって伸びていきAF-2ヘリックスの位置に直接干渉している。ラソフォキシフェンとAsp-351の間には塩橋が形成されている。この領域での電荷の中和が、ラソフォキシフェンの抗エストロゲン作用を説明しているのかも知れない。 左|サムネイル|バゼドキシフェンは、インドール骨格(赤)がベンジルオキシエチル鎖(緑)を介してアミンと結合している。