グルカゴン様ペプチド-1受容体作動薬（グルカゴンようペプチド-1じゅようたいさどうやく、Glucagon-like peptide-1 receptor agonist、GLP-1受容体作動薬）またはインクレチン模倣薬（Incretin mimetic）は、GLP-1受容体（GLP-1R）の作動薬である。この系統の薬剤は、2型糖尿病の治療に使用される。スルホニル尿素やグリニド等の旧来のインスリン分泌促進薬と比較すると、低血糖を引き起こすリスクが低いことが利点の1つである。GLP-1は作用時間が短いため、この制限を克服する目的で薬剤や製剤にいくつかの改良が加えられている。
糖尿病は急性膵炎や膵癌と関連性があり、膵臓における増殖作用による安全性については議論がある。最近の研究ではこれらの薬剤が膵炎や癌を引き起こす可能性を見出していない場合もあるが、2017年の研究では、インクレチンは非インスリン抗糖尿病薬（NIAD）よりも不顕性膵癌の検出増加に関連していることが明らかになった 。
作用機序 これらの薬剤はDPP-4阻害薬のようにGLP-1の分解を阻害するのではなく、GLP-1Rを活性化することにより作用し、一般により強力であると考えられている。
GLP-1の細胞レベルでの検討の結果、血中グルコースが低い場合はGLP-1が受容体に結合してもカルシウムの内向流とインスリン分泌は僅かであるが、血中グルコースが高い場合にはATP/ADP比が増加しATP依存性カルシウムチャネルの開口時間が長くなり、カルシウムの内向流とインスリン分泌が大量に起こり、以下の生理作用を示すことが判明した。
グルコース依存性のインスリン分泌増加。 グルカゴン分泌の抑制とグルコース低減の増加。 胃からの食塊排出遅延による満腹感誘発と食欲抑制。 末梢のインスリン抵抗性の改善。
副作用 発症しやすい副作用 消化器症状 - 嘔吐、腹部膨満感、下痢など畝崎榮 (著), 松本有右 (著), 竹内裕紀 (著) 「図解入門メディカルワークシリーズ よくわかる服薬指導の基本と要点 第2版 Kindle版」 秀和システム (2012/5/5)田中 良子 (監修, 編集), 木村 健 (編集) 「薬効別服薬指導マニュアル 第8版」 じほう (2015/3/31) 注射部位反応 - 赤くはれる、かゆくなる 体重減少、食欲減少Giovanna Liuzzo, Leonarda Galiuto "GLP-1 receptor agonists: fighting obesity with an eye to cardiovascular risk" Eur Heart J. 2021 May 1;42(17):1652-1653. doi: 10.1093/eurheartj/ehab175.
体重減少や食欲減少については、糖尿病患者の治療目的で使用することもあるLiyun He, Jialu Wang, Fan Ping, Na Yang, Jingyue Huang, Yuxiu Li, Lingling Xu, Wei Li, Huabing Zhang "Association of Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonist Use With Risk of Gallbladder and Biliary Diseases: A Systematic Review and Meta-analysis of Randomized Clinical Trials" JAMA Intern Med. 2022 May 1;182(5):513-519. doi: 10.1001/jamainternmed.2022.0338.。
重大な副作用 低血糖 過敏症
めまい、頭痛、体温低下、頻脈、冷や汗など低血糖の症状が出た時には、砂糖を含む飲み物や食品を食べるようにする。
健康への影響 2017年時点では、人の死亡リスクに影響を与えるか否かは不明であった。2018年のJAMA論文のメタアナリシス（GLP-1受容体作動薬、DPP-4阻害薬、SGLT2阻害薬に関する研究が対象）では、GLP-1受容体作動薬は対照薬よりも脳卒中リスクが低いことが示されている。
2021年と2025年のシステマティックレビューで、GLP-1受容体作動薬は心臓発作などの心疾患や、腎不全など腎臓病の発症を減らす効果があると報告された。また、生存率を上昇させる効果もあった Suetonia C Palmer, Britta Tendal, Reem A Mustafa, Per Olav Vandvik, Sheyu Li, Qiukui Hao, David Tunnicliffe, Marinella Ruospo, Patrizia Natale, Valeria Saglimbene, Antonio Nicolucci, David W Johnson, Marcello Tonelli, Maria Chiara Rossi, Sunil V Badve, Yeoungjee Cho, Annie-Claire Nadeau-Fredette, Michael Burke, Labib I Faruque, Anita Lloyd, Nasreen Ahmad, Yuanchen Liu, Sophanny Tiv, Tanya Millard, Lucia Gagliardi, Nithin Kolanu, Rahul D Barmanray, Rita McMorrow, Ana Karina Raygoza Cortez, Heath White, Xiangyang Chen, Xu Zhou, Jiali Liu, Andrea Flores Rodríguez, Alejandro Díaz González-Colmenero, Yang Wang, Ling Li, Surya Sutanto, Ricardo Cesar Solis, Fernando Díaz González-Colmenero, René Rodriguez-Gutierrez, Michael Walsh, Gordon Guyatt, Giovanni F M Strippoli "Sodium-glucose cotransporter protein-2 (SGLT-2) inhibitors and glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptor agonists for type 2 diabetes: systematic review and network meta-analysis of randomised controlled trials" BMJ. 2021 Jan 13:372:m4573. doi: 10.1136/bmj.m4573. 。
2025年のメタ解析で、GLP-1受容体作動薬は2型糖尿病の患者に対する肝臓の合併症の発症リスクが低いと報告された。SGLT2阻害薬よりも肝臓の有害事象を減らし、DPP-4阻害薬よりも肝臓の代償不全を防ぎ、インスリンよりも肝細胞癌の発症を減らすことがわかった。
2024年のシステマティックレビューで、甲状腺がんのリスクをわずかに上昇させる（5年間で1349人に一人発症する）副作用があることが報告された。ただし、糖尿病などの心疾患イベントのリスクが高い患者では、GLP-1受容体作動薬の使用は、リスクがベネフィットを上回ると結論している Giovanni Antonio Silverii, Matteo Monami, Marco Gallo, Alberto Ragni, Francesco Prattichizzo, Valerio Renzelli, Antonio Ceriello, Edoardo Mannucci "Glucagon-like peptide-1 receptor agonists and risk of thyroid cancer: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials" Diabetes Obes Metab. 2024 Mar;26(3):891-900. doi: 10.1111/dom.15382. Epub 2023 Nov 29.。
実例 エキセナチド - 2010年10月/2012年3月に承認。 リラグルチド - 2010年1月に承認。 リキシセナチド - 2013年6月に承認。 - 2015年7月に承認。 セマグルチド - 2020年3月/2020年6月に承認。 チルゼパチド - 2022年5月（アメリカ）/2022年9月（日本）に承認。
脚注
関連項目 DPP-4阻害薬