多発性硬化症（たはつせいこうかしょう、）は、中枢性脱髄疾患の一つで、神経のミエリン鞘が破壊され脳、脊髄、視神経などに病変が起こり、多様な神経症状が再発と寛解を繰り返す疾患。日本では特定疾患に認定されている指定難病である。
病名は、神経を包む組織（ミエリン鞘）が破壊されて生じる硬化が多数の領域で発生することに由来している多発性硬化症 （MS） MSDマニュアル家庭版。
疫学 地域にての発生差があり、北米、北欧、オーストラリア南部では人口10万人当たり30〜80人ほど罹患しているが、アジアやアフリカでは人口10万人当たり4人以下で、罹患率に大きな差があることが特徴である。南米、南欧、オーストラリア北部はその中間である。全体としては高緯度のほうが罹患率は高く、日本国内でも北海道と九州では北海道のほうが高い。2017年に行われた全国臨床疫学調査では、患者数は全国で18,000人、有病率は14.3人/10万人と推計された。2023年時点では患者数は2万人を超えていると推測される。
発症年齢においても罹患のピークは30歳頃であり、約80%が50歳までに発症する。また、女性に発症が多い。
原因 さまざまな説が唱えられているが未だ原因は不明である。このうち遺伝、自己免疫、ウイルス（特にエプスタイン・バール・ウイルス（EBウイルス）などの感染の可能性が高いと考えられている。 感染 再発と寛解を繰り返すという病態からウイルス感染が疑われている。しかし、今まで報告されたウイルスは数多くあるものの、どれも特異的な関連ははっきり示されてはいない（最近では以下に述べるEBウイルスとの特異的な関連が示唆されている）。 2016年に順天堂大学らの研究者が「ヨーネ菌（MAP; Mycobacterium aviumsubsp. aratuberculosis) の関与が示唆される」とする研究成果を発表している。 多発性硬化症との関連が最もよく報告されているウイルスは、人間の9割が感染しているヘルペスウイルスの一種 エプスタイン・バール・ウイルス（EBウイルス）である。血清中のEBウイルス抗体価と多発性硬化症の発生リスクが強い相関を持つとする報告が多くあるAscherio A, Munch M (2000). "Epstein-Barr virus and multiple sclerosis". Epidemiology. 11 (2): 220-4., .Ascherio A, Munger KL, Lennette ET, Spiegelman D, Hernán MA, Olek MJ, Hankinson SE, Hunter DJ (2001). "Epstein-Barr virus antibodies and risk of multiple sclerosis: a prospective study". JAMA. 286 (24): 3083-8., , .Serafini B, Rosicarelli B, Franciotta D, Magliozzi R, Reynolds R, Cinque P, Andreoni L, Trivedi P, Salvetti M, Faggioni A, Aloisi F (2007). "Dysregulated Epstein-Barr virus infection in the multiple sclerosis brain". 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Clinical & Experimental Immunology. 132 (1): 137-43., , , .。しかし、多発性硬化症患者の脳ないしは脳脊髄液（cerebrospinal fluid；CSF）といった中枢神経系（central nervous system；CNS）における直接のEBウイルスの感染は稀であるという報告もありSargsyan SA, Shearer AJ, Ritchie AM, Burgoon MP, Anderson S, Hemmer B, Stadelmann C, Gattenlöhner S, Owens GP, Gilden D, Bennett JL (2010). "Absence of Epstein-Barr virus in the brain and CSF of patients with multiple sclerosis". Neurology. 74 (14): 1127-35., , .Willis SN, Stadelmann C, Rodig SJ, Caron T, Gattenloehner S, Mallozzi SS, Roughan JE, Almendinger SE, Blewett MM, Brück W, Hafler DA, O'Connor KC (2009). "Epstein-Barr virus infection is not a characteristic feature of multiple sclerosis brain". Brain. 132 (Pt 12): 3318-28., , , .Hilton DA, Love S, Fletcher A, Pringle JH (1994). "Absence of Epstein-Barr virus RNA in multiple sclerosis as assessed by in situ hybridisation". Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry. 57 (8): 975-6., , .、2011年時点では多発性硬化症とEBウイルスの直接の関連については議論の的となっていたLassmann H, Niedobitek G, Aloisi F, Middeldorp JM; NeuroproMiSe EBV Working Group (2011). "Epstein-Barr virus in the multiple sclerosis brain: a controversial issue--report on a focused workshop held in the Centre for Brain Research of the Medical University of Vienna, Austria". Brain. 134 (Pt 9): 2772-86., , , .。しかし、このEBウイルスは以下に述べるメカニズムで、自己免疫を引き起こすウイルスであると2015年に分子生物学的に証明されたことから、多発性硬化症における自己抗体産生・自己免疫応答の誘導に寄与することで多発性硬化症の病態に関わっているようである。 自己免疫 根拠は不十分であるものの、免疫異常を疑わせる所見がいくつか見られる。以下にその一例を示す。 病巣の周囲にリンパ球やプラズマ細胞が集まっている 免疫グロブリンが沈着 サプレッサーT細胞が減少し、ヘルパーT細胞のTh1タイプが増加 免疫抑制剤が治療に有効
日本をはじめとするアジア地域では、視神経と脊髄を病変の主体とする比較的症状の重い視神経脊髄型多発性硬化症が多いとされてきたが、2004年に多くの視神経脊髄型多発性硬化症の血液中に特異的な自己抗体が存在することが発見された。その後、この自己抗体はアクアポリン4(AQP4)という水チャンネルを認識することがわかり、容易に測定可能となった。現在、視神経脊髄型多発性硬化症は欧米の視神経脊髄炎(Neuromyelitis optica)と同一病態と考えられている（下記項目も参照のこと）。
大阪大学微生物病研究所/免疫学フロンティア研究センターの研究グループは2015年、自己免疫疾患の全身性エリテマトーデスや多発性硬化症との関わりが知られているEBウイルスによる自己免疫疾患発症のメカニズムを分子生物学的に示したMinamitani T, Yasui T, Ma Y, Zhou H, Okuzaki D, Tsai CY, Sakakibara S, Gewurz BE, Kieff E, Kikutani H (2015). "Evasion of affinity-based selection in germinal centers by Epstein-Barr virus LMP2A". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 112 (37): 11612-7., , , .^ 自己免疫疾患の引き金となるウイルス因子を同定リソウ 2015年8月25日^ 【坂口至徳の科学の現場を歩く】 誰もが感染ヘルペス…EBウイルスの因子を解明 阪大、自己免疫疾患の治療に道産経WEST 2015年8月28日。
通常、胚中心B細胞（成熟段階にあるB細胞）の表面に、排除する抗原に合わないB細胞受容体や、自分の抗原に反応するB細胞受容体があれば、そのB細胞はアポトーシスにより排除される。しかし、その胚中心B細胞がEBウイルスに感染すると、EBウイルスの潜伏感染III型遺伝子のLMP2AがB細胞受容体シグナルを模倣し、さらに形質細胞（抗体産生細胞）への分化を促進する因子（Zbtb20）が出現して、本来はアポトーシスにより排除されるべき自己反応性B細胞が生き残り（B細胞選択異常）、自己反応性受容体などの抗体を出し続ける形質細胞になったことから、自己免疫疾患が発症するということである。
また、クイーンズランド大学医学部の研究者は、多発性硬化症を含む自己免疫疾患のEBウイルスによる発症メカニズムを仮説の形で2003年Pender MP (2003). "Infection of autoreactive B lymphocytes with EBV, causing chronic autoimmune diseases". Trends in Immunology. 24 (11): 584-8., , .・2011年・2012年Pender MP (2012). "CD8+ T-Cell Deficiency, Epstein-Barr Virus Infection, Vitamin D Deficiency, and Steps to Autoimmunity: A Unifying Hypothesis". Autoimmune Diseases. 2012: 189096., , , .に発表し、これは「ペンダーの仮説（Pender's hypothesis）」と呼ばれている。このペンダーの仮説は、遺伝等の原因によってEBウイルスに対するCD8+T細胞応答に何らかの不全が起き、EBウイルスに感染した自己反応性の記憶B細胞が抗原提示細胞として働き、通常は禁止された自己抗原のT細胞認識が可能となり、自己免疫応答が生ずるというものである。この仮説は2017年現在でも検証段階であるが、実際に多発性硬化症の患者においてはEBウイルスに対するT細胞応答の疲弊が起こっていること、またこの仮説により先ほどの様な中枢神経系（central nervous system；CNS）における直接のEBウイルスの感染は稀である、という様な現象を説明しうるということまで判明してきているLaurence M, Benito-León J (2017). "Epstein-Barr virus and multiple sclerosis: Updating Pender's hypothesis". Multiple Sclerosis and Related Disorders. 16: 8-14., , .Pender MP, Csurhes PA, Burrows JM, Burrows SR (2017). "Defective T-cell control of Epstein-Barr virus infection in multiple sclerosis". Clinical & Translational Immunology. 6 (1): e126., , , .。
エクセター大学らの研究グループによれば多発性硬化症患者はウェルシュ菌の出すイプシロン毒素に対する抗体を持っている割合が高くその関連性が指摘されている 。
発症機序 多発性硬化症の発症機序と進展に関して最も広く受け入れられている仮説は自己免疫機序が一次的という仮説であるAnnu Rev Immunol. 2005;23:683-747. Nat Rev Immunol. 2015 Sep 15;15(9):545-58. Acta Neuropathol. 2017 Feb;133(2):223-244. 。自然免疫と獲得免疫の両方が多発性硬化症の発症と進行の両方に関与しているJ Neuroimmunol. 2010 Apr 15;221(1-2):7-14. Lancet Neurol. 2015 Apr;14(4):406-19. 。この仮説は多発性硬化症の動物モデルである実験的自己免疫性脳脊髄炎（EAE）によって構築されている。EAEで構築された仮説は多発性硬化症の病理所見、免疫細胞の解析、免疫分子を標的とした治療によって確認されてきた。おおまかにまとめると、遺伝素因、環境要因によって自己免疫現象が起こりやすい体内環境が形成されたあと、末梢において中枢神経抗原特異的T細胞が活性化し、中枢神経系に侵入する。皮膚・消化器・呼吸器系などの感染・炎症が中枢神経抗原特異的T細胞の活性化に重要であり、T細胞の活性化は所属リンパ節で起こる。同様にB細胞の形質細胞への分化、脳内への侵入を伴うこともあり、中枢神経抗原特異的抗体を産出する。さらにT細胞由来のサイトカインなどの炎症性メディエーターはオリゴデンドロサイトやアストロサイトの構造や血液脳関門を障害し、単球、リンパ球をさらに中枢神経内に呼び込み、髄鞘を標的とした炎症により病変が検出される。 一方、オリゴデンドロサイトの異常が疾患プロセスの最初であり、中枢神経系抗原特異的免疫応答は二次的な反応であるとの仮説もある。この場合は遺伝子異常、持続的ウイルス感染などによるオリゴデンドロサイトの障害が想定される。しかし多発性硬化症において共通な遺伝子異常、持続的ウイルス感染の存在の確認はされていない。
臨床像
以下の4つに分類される事もある。 再発寛解型症状の悪化（再発）と症状の安定（寛解）が交互に起こる。数カ月から数年間の寛解期間と再発が繰り返される病態。再発原因が不明な場合もあれば、インフルエンザなどの感染症が引き金になる場合もある。 一次性進行型病状が進行しない一時的な停滞期間があるが、寛解せず徐々に病状が進行していく。 二次性進行型発症初期は再発と寛解が繰り返されるが、緩やかに進行していく。 進行再発型まれな病態で、病状は徐々に進行するが、突然の再発を伴う。