Кај инсулинската терапија за третирање на дијабетес кај човекот стојат на располагање различни инсулински препарати или подготовки. Оваа статија опишува како инсулинските препарати се произведени и како тие делуваат.
За хормонот инсулин види ја статијата за инсулин.
Раствори за инјекција Најважниот вид на инсулински препарати се растворите за инјекции. Во продолжение се опишани видови на инсулин како раствори за инјекција, иако при производството на повеќето препарати присутни се меѓуформи, во кои инсулинот е во кристална форма. Овие меѓуформи имаат релевантност при развојот на препарати за инхалација, кои ќе бидат подолу опишани. Следниов опис на видовите инсулин е во хронолошки редослед.
Животински инсулини Првите препарати на инсулин биле направени од панкреасот на животни. Овие препарати биле неколку децении единствен извор за произдвоство на инсулин.
Кучешки инсулин Првите истражувања биле спроведени на кучиња, исто така и инсулинот користен при овие истражувања на почетокот бил производен од панкреасот на кучињата. Хемиската структура на кучешкиот инсулин е идентична со структурата на свињата, зајакот и кашалот (кит). Во терапијата кај луѓе кучешкиот инсулин нема значење.
Говедски инсулин Првите инсулински препарати користени за лекување на луѓе биле направени од панкреас на домашно говедо. Белковинската структура на говедскиот инсулин се разликува од хуманиот инсулин на три места: на позиција Б30, наместо аминокиселината треонин се наоѓа аминокиселината аланин. Во ланецот А на позиција А8 стои аланин наместо треонин, а на позиција А10 стои валин наместо изолеуцин. Говедски инсулин ┌─────────┐ G-I-V-E-Q-C-C-A-S-V-C-S-L-Y-Q-L-E-N-Y-C-N │ ┌─┘ F-V-N-Q-H-L-C-G-S-H-L-V-E-A-L-Y-L-V-C-G-E-R-G-F-F-Y-T-P-K-A
Свински инсулин Панкреасот на свињата бил вториот извор на екстракција на инсулин. Инсулинот од свињата се разликува од хуманиот инсулин во само една аминокиселина: во Б-синџирот на позиција Б30 стои аланин наместо треонин. Свински инсулин ┌─────────┐ G-I-V-E-Q-C-C-T-S-I-C-S-L-Y-Q-L-E-N-Y-C-N │ ┌─┘ F-V-N-Q-H-L-C-G-S-H-L-V-E-A-L-Y-L-V-C-G-E-R-G-F-F-Y-T-P-K-A
Биотехнолошки произведени инсулини Добивањето инсулин од животински органи има неколку недостатоци. Поради ова, се барале начини за биотехнолошко производство на инсулин
Хуман инсулин Во 1976 година, научниците од Франкфурт, Рајнер Обермаер и Ролф Гајгер од компанијата Hoechst успеале за прв пат да модифицираат свински инсулин чија структура била хемиски иста со таа на човечкиот инсулин. мини|Клонирање на индустриски употребуван генетски модифициран организам Бидејќи свинскиот инсулин се разликува од хуманиот инсулин само во една аминокиселина, истражувачите ја замениле аминокиселината аланин за аминокиселината треонин. Името хуман инсулин во овој случај е малку збунувачко по тоа што тука не се работи за инсулин од панкреас на човек, туку за молекула која е хемиски идентична со онаа на луѓето. Во 1983 година, овој полусинтетички хуман инсулин за првпат бил изнесен на пазарот од компанијата Hoecht. Во 1979 година, научници од Франкфурт успеале да го изолираат генот за инсулин од човечки клетки користејќи рекомбинантна ДНК, да го клонираат во плазмиди и да го пренесат со помош на генски трансфер во микроорганизми како што се бактерии (ешерихија коли) или квасеци (Saccharomyces cerevisiae), така што во 1982 година постоела можноста со помош на овие генетски модифицирани организми да се произведат големи количини хуман инсулин без да се користи почетен материјал од свињи или говеда.
Во 1984 година, имајќи ги предвид можностите и ризиците од генетското инженерство, Министерството за животна средина на Хесен, Германија одбило да одобри дозвола за тестирање на производство на хуман инсулин со помош на бактерии.Oliver Reiser: Chemie im Alltag, Meilensteine der Chemie – Medikamente, abgerufen am 8. April 2011. Дури во 1999 година компанијата Авентис (фирма произлезена од претходно споменатата фирма Hoechst) го донела хуманиот инсулин на пазарот во САД.
Хуманиот инсулин се разликува од свинскиот во една аминокиселина, додека од говедскиот се разликува во три аминокиселини.
Белковинска структура на хуман инсулин: Хуман инсулин ┌─────────┐ G-I-V-E-Q-C-C-T-S-I-C-S-L-Y-Q-L-E-N-Y-C-N │ ┌─┘ F-V-N-Q-H-L-C-G-S-H-L-V-E-A-L-Y-L-V-C-G-E-R-G-F-F-Y-T-P-K-T
Инсулин со пумпа Велосулин ® бил хуман инсулин развиен од Ново Нордиск специјално за употреба во инсулински пумпи. Наспроти препораката што се однесува на сите други препарати на инсулин за нивно чување во фрижидер, инсулинот во инсулинската пумпа мора да го задржи своето дејство неколку дена на собна температура. Овој инсулин бил направен генетски од рекомбинантна ДНК во квасецот Saccharomyces cerevisiae. Помошни супстанции: цинк хлорид, глицерол, м-крезол, динатриум хидроген фосфат дихидрат (како пуфер супстанција), натриум хидроксид и/или хлороводородна киселина (за прилагодување на pH вредноста), вода за инјектирање.Produktinformation (PDF) der Europäischen Arzneimittelagentur zu Velosulin.
На почетокот на мај 2007 година, Ново Нордиск го повлекол Велосулин од пазарот. Како алтернатива за повлечениот инсулин, било препорачано пациентите да се префрлат на инсулински аналози со брзо дејство, бидејќи тие биле подобри за прилагодување и оптимална контрола на шеќерот во крвта и се докажале за доволно стабилни за користење во инсулински пумпи.
Аналози на инсулин Нормалниот инсулин има клучен недостаток во споредба со инсулинот од панкреасот: молекулите на инсулин се распоредени во групи од по шест единици или инсулински мономери (хексамери). По неколку минути овие хексамерни форми се распаѓаат во групи од по две (димери). Дури тогаш кога овие групи од хексамер односно димер ќе се разложат на мономерни единици (инсулински мономер) инсулинот станува биолошки активен и има дејство. Инсулинот во панкреасот исто така се чува во хексамери, но овие форми веднаш се разложуваат по нивното излачување, односно преминуваат во активна форма за време од неколку секунди и веќе во црниот дроб имаат биолошко дејство.
Поради ова, се правеле обиди да се добие инсулин, кој брзо преминува во активна форма со што неговото дејство би се приближило кон кривата на дејство на природниот инсулин. Аналозите на инсулин со кратко дејство стануваат побрзо достапни во организмот од нормалниот инсулин и затоа имаат пократко времетраење на дејство. Една од предностите наспроти нормалниот инсулин е елиминирање на потребата од закуски помеѓу оброците, кои честопати се неопходни кога се користи нормален инсулин со цел да се компензира ризикот од хипогликемија предизвикана од „надвиснување на инсулинот“ или прекумерен инсулин, неколку часа по главниот оброк.
Втор правец во истражувањето е развој на инсулински аналози кои имаат подолготрајно дејство отколку NPH-инсулинот (интермедиерен инсулин).
За постигање на целта, во двата правци се прават обиди преку модифицирање на молекуларната структура.
Инсулин лиспро Инсулин лиспро (трговски марки Humalog ® и Liprolog ®) бил првиот инсулин за да се постигне оваа цел. На пазарот е изнесен во 1996 фодина од фармацевската компанија Lilly под трговското име Humalog ®, а од 2005 година се произведува и од компанијата Berlin-Chemie под трговското име Liprolog ® .
Во инсулин лиспро се разменети аминокиселините на позиција Б28 и Б29. Името лиспро се должи на новиот редослед на аминокиселините (лизин-пролин). Инсулин лиспро ┌─────────┐ G-I-V-E-Q-C-C-T-S-I-C-S-L-Y-Q-L-E-N-Y-C-N │ ┌─┘ F-V-N-Q-H-L-C-G-S-H-L-V-E-A-L-Y-L-V-C-G-E-R-G-F-F-Y-T-K-P-T Производството се заснова на генетско инженерство од рекомбинантна ДНК. Како додатоци вклучени се: м-крезол, глицерол, натриум монохидроген фосфат, цинк оксид, вода за инјекции, натриум хидроксид или хлороводородна киселина за прилагодување на pH вредноста. Подготовката (препаратот) е одобрена за терапија со пумпа.
Инсулинот лиспро се транспортира побрзо преку поткожното масно ткиво и побрзо се распаѓа во одделни молекули. Ова резултира со побрз почеток на дејство, но и пократкотрајно дејство. Лекот е достапен на рецепт.
Инсулин аспарт Од 1999 година па наваму фармацевската компанија Ново Нордиск го произведува својот брзоделувачки инсулински аналог под името NovoRapid ® (во некои земји, исто така, под NovoLog ®). На позиција Б28, пролинот е заменет со аспарагинска киселина (аспарт е изведено од аспартат што е ознака за депротонираната форма на аспарагинската киселина). Инсулин аспарт ┌─────────┐ G-I-V-E-Q-C-C-T-S-I-C-S-L-Y-Q-L-E-N-Y-C-N │ ┌─┘ F-V-N-Q-H-L-C-G-S-H-L-V-E-A-L-Y-L-V-C-G-E-R-G-F-F-Y-T-D-K-T Се произведува со генетско инженерство од рекомбинантна ДНК во квасецот Saccharomyces cerevisiae. Адитиви: глицерол, фенол, м-крезол, цинк хлорид, натриум монохидроген фосфат, натриум хлорид, хлороводородна киселина и вода за инјекции.
Инсулин аспарт има скоро исто дејство како инсулинот лиспро, а има побрза апсорпција и побрзо распаѓање во единечни молекули (биолошки активни) отколку хуманиот инсулин.
NovoRapid е одобрен за употреба во инсулинска пумпа. Во есента 2006 година, Европската комисија го одобри и за инсулинска терапија кај бремени жени.
Инсулин глулизин Инсулинот glulisin (трговско име Apidra ®) е брзодејствувачки инсулински аналог од фармацевската компанија Sanofi-Aventis, кој бил одобрен од Европската Комисија во септември 2004 година.Produktinformation der Europäischen Arzneimittelagentur zu Apidra .
„Замената на аминокиселината аспарагин во позиција Б3 со аминокиселината лизин како и замената на лизин во позиција Б29 со глутаминска киселина во хуманиот инсулин доведува до побрза ресорпција кај инсулинот глулизин.“
„Apidra ® е првиот инсулин кај кој поради неговата структура (солен мост помеѓу глутамат Б29 и глицин А1) не е потребен цинк како стабилизатор. Ова е веројатно е основата за брзо и конзистентно дејство и доведува брза респорпција кај пациентите без разлика на нивниот BMI, што значи и кај слаби и кај адипозни дијабетичари или дијабетичари со прекумерна тежина " Informationsseite von Sanofi-Aventis . Инсулин глулизин ┌─────────┐ G-I-V-E-Q-C-C-T-S-I-C-S-L-Y-Q-L-E-N-Y-C-N │ ┌─┘ F-V-K-Q-H-L-C-G-S-H-L-V-E-A-L-Y-L-V-C-G-E-R-G-F-F-Y-T-P-E-T Се произведува со генетско инженерство од рекомбинантна ДНК во Ешерихија коли. Адитиви се м-крезол, натриум хлорид, трометамол, полисорбат 20, хлороводородна киселина 36%, натриум хидроксид и вода за инјекции.
Одобрен е за користење во инсулинска пумпа. Дозволено е да се меша само со хуман NPH-инсулин. „Нема доволно искуство за употреба на Apidra кај бремени жени." (во упатството за употреба од 2004 година), „Внимание при употреба кај бремени жени“ (Европско одобрувње 2006 година). Во споредба со нормалниот хуман инсулин, инсулинот глулизин има побрз почеток на дејство како и пократкотрајно дејство.
Инсулин гларгин Инсулинот гларгин, трговско име Lantus ®, е првиот инсулински аналог со долго времетраење на дејството. Произведен е од фармацевската компанија Sanofi-Aventis и е одобрен од Европската комисија во јуни 2000 година.
Механизам за одложено дејство
Инсулин гларгин е аналог на хуман инсулин со ниска растворливост во неутрален рН осег. Во киселиот pH раствор за инјекција тој е целосно растворлив (pH 4). По инјектирање во поткожното ткиво, киселиот раствор се неутрализира, што води до формирање на микропреципитати од кои постојано се ослободуваат мали количини на инсулин гларгин. Кај луѓето, во поткожното ткиво инсулинот гларгин е делумно разграден од карбокси-крајот на Б-синџирот со што настануваат два активни инсулински метаболити.
На позиција А21, аспарагинот е заменет со глицин, а Б-синџирот е продолжен со два аргинини. Инсулин гларгин ┌─────────┐ G-I-V-E-Q-C-C-T-S-I-C-S-L-Y-Q-L-E-N-Y-C-G │ ┌─┘ F-V-N-Q-H-L-C-G-S-H-L-V-E-A-L-Y-L-V-C-G-E-R-G-F-F-Y-T-P-K-T-R-R Се произведува со генетско инженерство од рекомбинантна ДНК во ешерихија коли (вид К12). Адитиви: цинк хлорид, м-крезол, глицерол, хлороводородна киселина, натриум хидроксид, полисорбат 20 и вода за инјекции.