O sistema endocanabinoide (SECB) é um sistema biológico composto por endocanabinoides, que são neurotransmissores retrógrados endógenos baseados em lipídios que se ligam a receptores canabinoides (RCs) e proteínas receptoras de canabinoides que são expressas em todo o sistema nervoso central dos vertebrados (incluindo o cérebro) e sistema nervoso periférico.O sistema endocanabinoide permanece sob pesquisa preliminar, mas é certo que é responsável por regular e equilíbrar os restantes sistemas dos seres vertebrados, desde de processos fisiológicos a cognitivos, incluindo fertilidade, gravidez, durante o desenvolvimento pré e pós-natal, todas atividades do sistema imunológico, apetite, sensação de dor, humor e memória, e na recepção dos efeitos farmacológicos da Cannabis.
Os endocanabinoides são produzidos pelo organismo humano através do consumo dos 9 ácidos graxos essenciais que o nosso organismo não produz, entre eles os omegas 3,6, e 9. Existem dois receptores endocanabinoides primários : CB1, clonado pela primeira vez em 1990; e CB2, clonado em 1993. Os receptores CB1 são encontrados predominantemente no cérebro e no sistema nervoso central, o CB2 concentra-se maioritariamente nos órgãos, tecidos, músculos, deslocando-se quando necessário, por exemplo quando consumimos pimenta preta o nosso organismo promove a produção de receptores CB2.
O CB1 é o principal alvo molecular de (recetor) do agonista parcial endógeno anandamida (AEA), bem como do THC exógeno, o componente ativo mais conhecido da planta Cannabis. O endocanabinoide 2- araquidonilglicerol (2-AG), que é 170 vezes mais abundante no cérebro que o AEA, atua como agonista completo em ambos os RCs. O CBD é um fitocanabinoide que atua como um antagonista um pouco fraco em ambos os RCs e um agonista mais potente no receptor vaniloide TRPV1 e antagonista no TRPM8. Também é conhecido por ser um modulador alostérico negativo no CB1. Verificou-se que o CBD neutraliza alguns dos efeitos colaterais do THC.
Visão geral O sistema endocanabinoide, em termos gerais, inclui:
Os lipídios endógenos à base de araquidonato, anandamida (N- araquidoniletanolamida) e 2-AG; estes são conhecidos como "endocanabinoides" e são ligantes fisiológicos para os receptores canabinoides. Endocanabinoides são todos eicosanoides. As enzimas que sintetizam e degradam os endocanabinoides, como a amida hidrolase de ácidos graxos ou a monoacilglicerol lipase . Os receptores canabinoides CB1 e CB2, dois receptores acoplados à proteína G, localizados no sistema nervoso central e periférico. Os neurônios, vias neurais e outras células onde essas moléculas, enzimas e um ou ambos os tipos de receptores canabinoides são todos co-localizados coletivamente compreendem o sistema endocanabinoide. O sistema endocanabinoide foi estudado usando métodos genéticos e farmacológicos. Esses estudos revelaram que os canabinoides agem como neuromoduladores para uma variedade de processos, incluindo o aprendizado motor, apetite e a sensação de dor entre outros processos cognitivos e físicos. A localização do receptor CB1 no sistema endocanabinoide apresenta um alto grau de sobreposição com o sistema de projeção orexinérgica, que medeia muitas das mesmas funções, tanto físicas quanto cognitivas. Além disso, o CB1 é co-localizado em neurônios de projeção de orexina no hipotálamo lateral e em muitas estruturas de saída do sistema de hipocretinas, onde os receptores CB1 e orexina 1 (OX1 ) se unem física e funcionalmente para formar o CB1 – OX1 receptor heterodímero.
Expressão de receptores Existem locais de ligação ao canabinoide em todo o sistema nervoso central e periférico. Os dois receptores mais relevantes para os canabinoides são os receptores CB1 e CB2, que são expressos predominantemente no cérebro e no sistema imunológico, respectivamente. A densidade de expressão varia de acordo com a espécie e se correlaciona com a eficácia que os canabinoides terão na modulação de aspectos específicos do comportamento relacionados ao local da expressão. Por exemplo, em roedores, a maior concentração de locais de ligação a canabinoides está nos gânglios da base e no cerebelo, regiões do cérebro envolvidas na iniciação e coordenação do movimento. Nos seres humanos, os receptores canabinoides existem em concentrações muito mais baixas nessas regiões, o que ajuda a explicar por que os canabinoides possuem uma maior eficácia na alteração dos movimentos motores dos roedores do que nos seres humanos.
Uma análise recente da ligação de canabinoides em camundongos knockout para receptores CB1 e CB2 encontrou resposta aos canabinoides mesmo quando esses receptores não estavam sendo expressos, indicando que um receptor de ligação adicional pode estar presente no cérebro. A ligação foi demonstrada pelo 2- araquidonoylglicerol (2-AG) no receptor TRPV1, sugerindo que esse receptor pode ser um candidato à resposta estabelecida.
Além de CB1 e CB2, sabe-se que certos receptores órfãos também se ligam aos endocanabinoides, incluindo GPR18, GPR55 (um regulador da função neuroimune) e GPR119. Observou-se também que o CB1 forma um heterodímero funcional do receptor humano nos neurônios da orexina com OX1, o receptor CB1 – OX1, que medeia o comportamento alimentar e certos processos físicos, como respostas anti-hipertensivas induzidos por canabinoides, que se sabe ocorrerem através da sinalização no bulbo ventrolateral rostral.
Síntese, liberação e degradação de endocanabinoides Durante a neurotransmissão, o neurônio pré-sináptico libera neurotransmissores na fenda sináptica que se ligam aos receptores cognatos expressos no neurônio pós-sináptico. Com base na interação entre o transmissor e o receptor, os neurotransmissores podem desencadear uma variedade de efeitos na célula pós-sináptica, como excitação, inibição ou início de cascatas do segundo mensageiro. Com base na célula, esses efeitos podem resultar na síntese local de canabinoides endógenos anandamida ou 2-AG por um processo que não é totalmente claro, mas resulta de uma elevação do cálcio intracelular. A expressão parece ser exclusiva, de modo que ambos os tipos de endocanabinoides não são co-sintetizados. Essa exclusão é baseada na ativação de canais específicos da síntese: um estudo recente descobriu que, no núcleo do leito da estria terminal, a entrada de cálcio por canais de cálcio sensíveis à voltagem produzia uma corrente do tipo L, resultando na produção de 2-AG, enquanto a ativação do mGluR1 / 5 receptores desencadeou a síntese de anandamida.
As evidências sugerem que o influxo de cálcio induzido pela despolarização no neurônio pós-sináptico causa a ativação de uma enzima chamada transacilase.Sugere-se que esta enzima catalisa o primeiro passo da biossíntese endocanabinoide convertendo a fosfatidiletanolamina, um fosfolípido residente na membrana, em N -acil-fosfatidiletanolamina (NAPE). Experiências mostraram que a fosfolipase D cliva NAPE para produzir anandamida. Este processo é mediado por ácidos biliares. Em camundongos com NAPE-fosfolipase D (NAPEPLD), a clivagem de NAPE é reduzida em baixas concentrações de cálcio, mas não abolida, sugerindo várias vias distintas envolvidas na síntese de anandamida. A síntese do 2-AG é menos estabelecida e merece mais pesquisas.
Uma vez liberados no espaço extracelular por um transportador putativo de endocanabinoide, os mensageiros ficam vulneráveis à inativação das células da glia.Os endocanabinoides são absorvidos por um transportador na célula glial e degradados pela amida hidrolase de ácido graxo (FAAH), que cliva a anandamida em ácido araquidônico e etanolamina ou lipase monoacilglicerol (MAGL) e 2-AG em ácido araquidônico e glicerol. Embora o ácido araquidônico seja um substrato para a síntese de leucotrienos e prostaglandinas, não está claro se esse subproduto degradante tem funções únicas no sistema nervoso central. Dados emergentes no campo também apontam para a FAAH sendo expressa em neurônios pós-sinápticos complementares a neurônios pré-sinápticos que expressam receptores canabinoides, apoiando a conclusão de que é o principal contribuinte para a depuração e inativação de anandamida e 2-AG após a recaptação de endocanabinoides. Um estudo neurofarmacológico demonstrou que um inibidor da FAAH (URB597) aumenta seletivamente os níveis de anandamida no cérebro de roedores e primatas. Tais abordagens podem levar ao desenvolvimento de novos medicamentos com efeitos analgésicos, ansiolíticos e antidepressivos, que não são acompanhados por sinais evidentes de responsabilidade por abuso.
Efeitos intracelulares e de ligação Receptores canabinoides são receptores acoplados à proteína G localizados na membrana pré-sináptica. Embora tenha havido alguns trabalhos que vincularam a estimulação simultânea de dopamina e receptores CB1 a um aumento agudo na produção de adenosina monofosfato cíclico (cAMP), é geralmente aceito que a ativação de CB1 via canabinoides causa uma diminuição na concentração de cAMP por inibição de adenilil ciclase e um aumento na concentração de proteína quinase ativada por mitogênio (MAP quinase). A potência relativa de diferentes canabinoides na inibição da adenilil ciclase correlaciona-se com a sua eficácia variável em ensaios comportamentais. Esta inibição de cAMP é seguido pela fosforilação e activação subsequente de não apenas um conjunto de cinases de MAP (p38/p42/p44), mas também a PI3/PKB e MEK/ERK. Os resultados dos dados dos chips genéticos do hipocampo de ratos após administração aguda de tetra-hidrocanabinol (THC) mostraram um aumento na expressão de transcritos que codificam proteínas básicas de mielina, proteínas endoplasmáticas, citocromo oxidase e duas moléculas de adesão celular: NCAM e SC1; diminuições na expressão foram observadas nos RNAs da calmodulina e dos ribossomos. Além disso, foi demonstrado que a ativação do CB1 aumenta a atividade de fatores de transcrição como c-Fos e Krox-24.
Ligação e excitabilidade neuronal Os mecanismos moleculares de CB1 alterações mediadas para a tensão da membrana também foi estudada em detalhe. Os canabinoides reduzem o influxo de cálcio, bloqueando a atividade dos canais de cálcio dos tipos N, P / Q e L dependentes de voltagem. Além de atuar nos canais de cálcio, a ativação de Gi/o e Gs, as duas proteínas G mais comumente acopladas a receptores canabinoides, demonstrou modular a atividade do canal de potássio. Estudos recentes descobriram que a ativação do CB1 facilita especificamente o fluxo de íons de potássio através dos GIRKs, uma família de canais de potássio. Experimentos imuno-histoquímicos demonstraram que o CB1 é co-localizado com os canais de potássio GIRK e Kv1.4, sugerindo que esses dois possam interagir em contextos fisiológicos.