O paracetamolDCI, também conhecido por acetaminofeno e, comercialmente, por Tylenol, Panadol e Ben-u-ron, é um fármaco com propriedades analgésicas e antipiréticas utilizado essencialmente para tratar a febre e a dor leve e moderada, embora existam poucas evidências de que o seu uso seja realmente eficaz no alívio da febre em crianças. É geralmente vendido em combinação com outros princípios activos, como nos antitussígenos, ou em medicamentos para o alívio da dor com opiáceos, onde o paracetamol é usado para o alívio da dor severa, como a dor oncológica ou pós-operatória. Geralmente é administrado por via oral embora também esteja disponível para uso por via rectal ou intravenosa, pelo que pode apresentar-se na forma de cápsulas, comprimidos, supositórios ou gotas. Os efeitos duram entre duas e quatro horas.
O paracetamol normalmente é seguro sempre que se respeitem as doses recomendadas. Pode ser continuamente utilizado nos pacientes com doenças hepáticas em doses baixas e é seguro durante a gravidez e o período de amamentação. No entanto pode produzir reacções cutâneas graves ou choques anafilácticos (apesar de ser raro isso acontecer) e se em doses elevadas pode provocar insuficiência hepática; uma overdose deste medicamento pode conduzir à morte. O paracetamol é classificado como um analgésico leve e não possui uma significativa actividade anti-inflamatória, e não se sabe ao certo como funciona neste âmbito.
O paracetamol foi descoberto na Alemanha em 1877 e é o medicamento mais utilizado para o alívio da dor e da febre na Europa e nos Estados Unidos. Consta na Lista de Medicamentos Essenciais da Organização Mundial de Saúde, considerados os mais eficazes e seguros medicamentos para responder às necessidades dum sistema de saúde. O paracetamol encontra-se disponível como medicamento genérico ou sob diversas marcas comerciais. O preço por atacado nos países em vias de desenvolvimento é inferior a um centavo de dólar (USD) por dose, enquanto que nos países desenvolvidos o seu preço é sensivelmente maior, por exemplo nos Estados Unidos o seu preço ronda os quatro centavos a dose.
História thumb|left|180px|Felix Hoffmann, o primeiro a sintetizar o ácido acetilsalicílico (AAS) de forma que fosse viável sua utilização como fármaco. Na Antiguidade e durante o período medieval, os antipiréticos conhecidos eram os compostos presentes na casca do salgueiro-branco (uma família de compostos conhecidos como salicilatos, que deram origem ao conhecido ácido acetilsalicílico) e outros compostos contidos na casca da quina. A cortiça da quina era usada para a obtenção do quinino, composto com actividade antimalárica. O quinino tem também actividade antipirética. Os esforços para isolar a salicilina e o ácido salicílico, tiveram lugar em meados e finais do século XIX, e foi conseguido pelo químico da Bayer, Felix Hoffmann (isto também foi feito pelo químico francês Charles Frédéric Gerhardt quarenta anos antes, mas ele abandonou o trabalho depois de decidir que ele era inviável).
Quando a quina começou a escassear na década de 1880, foi necessário procurar alternativas. Dois agentes antipiréticos foram desenvolvidos nesses anos: a acetanilida em 1886 e a fenacetina em 1887. Nessa altura, o paracetamol tinha sido sintetizado por Harmon Northrop Morse através da redução do p-nitrofenol com o estanho em ácido acético glacial. Isto aconteceu em 1873 (em outras fontes em 1878Merck index 11ª edição), mas o paracetamol não foi usado com fins medicinais durante décadas. Em 1893, o paracetamol foi encontrado na urina de pessoas que tinham tomado fenacetina, tendo sido isolado como um composto branco, cristalino e de sabor amargo. Em 1899 o paracetamol foi identificado como sendo um metabolito da acetalinida. Esta descoberta foi ignorada durante algum tempo.
thumb|200px|Julius Axelrod, premiado com o Nobel de Fisiologia ou Medicina em 1970.
Em 1946 o Instituto para o Estudo de Drogas Analgésicas e Sedativas concedeu uma subvenção ao Departamento de Saúde de Nova Iorque para estudar os problemas associados com o uso de analgésicos. Bernard Brodie e Julius Axelrod, foram designados para investigar a razão pela qual compostos não-aspirina estavam associados com o desenvolvimento da meta-hemoglobinemia, condição clínica originada pela conversão excessiva da hemoglobina em meta-hemoglobina, que é incapaz de transportar oxigénio. Em 1948, ambos os investigadores relacionaram o uso da acetanilida com a meta-hemoglobinemia e deduziram que o seu efeito analgésico era devido ao seu metabolito paracetamol. Propuseram então o uso de paracetamol (acetaminofeno), já que este fármaco não tinha os efeitos tóxicos da acetanilida.
O produto foi pela primeira vez comercializado em 1955 pelos Laboratórios McNeil, pelas ordens do farmacêutico Robert McNeil, como um aliviador de dores e febre para crianças, sob o nome registrado de "Tylenol, Elixir das Crianças". Em 1956, os comprimidos de 500 mg de paracetamol foram também colocados à venda no Reino Unido com o nome comercial "Panadol", produzido por Frederick Stearns & Co, uma filial de Sterling Drug Inc. No início, o Panadol, indicado para o alívio das dores e febre, sem causar irritação gástrica como o ácido acetilsalicílico, só podia ser dispensado aos doentes, mediante a apresentação de uma receita médica. Em Junho de 1958 iniciou-se a comercialização de uma nova forma de apresentação (xarope), o "Elixir Panadol", destinado às crianças. Em 1963, o paracetamol foi adicionado à Farmacopeia Britânica e desde então o seu uso vulgarizou-se como um agente analgésico com poucos efeitos secundários e com poucas interacções medicamentosas.
A patente sobre o paracetamol expirou nos Estados Unidos da América e desde então diversos genéricos ficaram disponíveis no mercado, de acordo com a Ata de Competitividade de Preços e a Lei da Restauração de Patentes, conhecida por "Hatch-Waxman Act" de 1984, ainda que algumas formas farmacêuticas do Tylenol ficassem protegidas até 2007. Nos Estados Unidos, a patente número 6.126.967 de 3 de Setembro de 1998, terminou para todos os tipos de formas de apresentação da substância designada por acetaminofeno.
Química Síntese da molécula A reacção do p-aminofenol com anidrido acético produz a acetilização do primeiro, obtendo-se como produtos da reacção o paracetamol e o ácido acético.
center|650px|Síntese química do paracetamol
Mecanismo de ação O paracetamol diferencia-se dos AINEs clássicos (anti-inflamatórios não-esteroides), pois, apesar dos seus efeitos analgésicos e antipiréticos, este fármaco não apresenta ações anti-inflamatórias nem anticoagulantes significativas. Adicionalmente, em doses terapêuticas, não origina efeitos gastrointestinais adversos. Apesar de ser um dos analgésicos mais utilizados a nível mundial, o seu mecanismo de ação está pouco elucidado, existindo diversas teorias e argumentos em relação a este tema.Anderson, B.J., Paracetamol (Acetaminophen): mechanisms of action. Paediatr Anaesth, 2008. 18(10): p. 915-21.
Existem quatro mecanismos propostos, nomeadamente, a inibição da prostaglandina H sintetase, a interação com recetores canabinóides, a interação com recetores serotoninérgicos e, por fim, a inibição da óxido nítrico sintetase.
Prostaglandina H sintetase A via da cicloxigenase (COX) leva à formação de mediadores envolvidos na inflamação, febre, agregação plaquetária e proteção da mucosa do trato gastrointestinal. Nesta via, a enzima prostaglandina H sintetase (PGHS, ou COX) promove a transformação do ácido araquidónico em PGG2, pela COX, e posteriormente em PGH2, pela POX.Toussaint, K., et al., What do we (not) know about how paracetamol (acetaminophen) works? J Clin Pharm Ther, 2010. 35(6): p. 617-38. O paracetamol, devido à sua capacidade redutora, intervém no metabolismo de um substrato importante desta enzima, levando à diminuição da sua ação.Smith, H.S., Potential analgesic mechanisms of acetaminophen. Pain Physician, 2009. 12(1): p. 269-80.
Apesar de atuar ao nível da COX, o paracetamol difere dos restantes AINEs, na medida em que a sua ação verifica-se predominantemente a nível do SNC, sendo a sua ação periférica insignificante. Para além disso, não apresenta efeitos anti-inflamatórios nem inibe o tromboxano A2. Estas diferenças justificam-se pelo facto de o paracetamol atuar com maior eficácia em ambientes com baixos níveis de peróxidos e de ácido araquidónico.
Swierkosz et al. (2002) encontrou evidências de que o paracetamol inibe uma variante da enzima COX, que é diferente das variantes COX-1 e COX-2, denominada agora de Cox-3.Swierkosz TA, Jordan L, McBride M, McGough K, Devlin J, Botting RM (2002). "Actions of paracetamol on cyclooxygenases in tissue and cell homogenates of mouse and rabbit". Med Sci Monit 8 (12): BR496-503. PMID PDF. No entanto, esta associação apenas foi verificada em cães e não em ratos ou humanos, sendo improvável a sua influência na dor e febre mediada pelas prostaglandinas.
Recetores Canabinóides No cérebro, o paracetamol pode conjugar-se com o ácido araquidónico, através de uma enzima hidrolase, originando um composto denominado 4-araquidonoilfenolamina (AM404) (Fig. 3). Este composto não atua diretamente nos recetores canabinóides pois tem uma baixa afinidade para eles mas, através de uma ação indireta, leva ao aumento da concentração de canabinóides endógenos e à diminuição de anandamida que levaria à ativação de nociceptores.Mallet, C., et al., Endocannabinoid and serotonergic systems are needed for acetaminophen-induced analgesia. Pain, 2008. 139(1): p. 190-200.
Recetores Serotoninérgicos Vários estudos evidenciam a ação analgésica do paracetamol relaciona-se com a via serotoninérgica descendente, na medida em que potencia a ação da serotonina (5-HT), através de uma interação com os seus recetores.Pickering, G., et al., Analgesic effect of acetaminophen in humans: First evidence of a central serotonergic mechanism. Clinical Pharmacology & Therapeutics, 2006. 79(4): p. 371-378.
Óxido Nítrico Sintetase O óxido nítrico (NO) é um neurotransmissor produzido em resposta à ativação do recetor NMDA (N-metil-D-aspartato) e responsável pela amplificação da atividade nociceptiva neuronal. Assim, ao inibir a NO sintetase, o paracetamol tem a capacidade de diminuir a perceção da dor.
Metabolismo thumb|200px|right|Modelo tridimensional da molécula de paracetamol. Em preto: carbono; branco: hidrogênio; vermelho: oxigênio; azul: nitrogênio.
O paracetamol é metabolizado principalmente no fígado, local onde grande quantidade desta substância converte-se em compostos inactivos, por formação de sulfatos e glicuronídeo, sendo posteriormente excretado pelos rins. Somente uma pequena parte é metabolizada pelo sistema enzimático do citocromo P-450 no fígado.
Os efeitos hepatotóxicos do paracetamol são devidos a um metabolito alquilado menor (a imina N-acetil-p-benzoquinona) e não ao próprio paracetamol ou alguns dos seus metabolitos principais. Este metabolito tóxico reage com grupos sulfidrilos. Em doses normais, é neutralizado rapidamente, combinando-se irreversivelmente com o grupo sulfidrilo do glutatião para produzir um composto não tóxico que é excretado pelos rins.
A eficácia dos tratamentos medicamentosos pode variar muito entre os indivíduos, o que pode levar à diminuição da eficácia ou ao aumento das reações adversas. Grande parte da variação pode ser atribuída à genética, mas fatores ambientais, como estado nutricional, estado da doença e composição bacteriana do intestino, também podem influenciar profundamente.
Toxicidade
Considerações gerais