A coagulação sanguínea é uma sequência complexa de reações químicas que resultam na formação de um coágulo de fibrina. É uma parte importante da hemostasia (o cessamento da perda de sangue de um vaso danificado), na qual a parede de vaso sanguíneo danificado é coberta por um coágulo de fibrina para parar o sangramento e ajudar a reparar o tecido danificado. Desordens na coagulação podem levar a um aumento no risco de hemorragia, trombose ou embolismo.
A coagulação é semelhante nas várias espécies de mamíferos. Em todos eles o processo envolve um mecanismo combinado de fragmentos celulares (plaquetas) e proteínas (fatores de coagulação). Esse sistema nos humanos é o mais extensamente pesquisado e consequentemente o mais bem conhecido. Esse artigo é focado na coagulação sanguínea humana.
Visão geral Em um indivíduo normal, a coagulação é iniciada dentro de 20 segundos após a lesão ocorrer ao vaso sanguíneo causando dano às células endoteliais. As plaquetas formam imediatamente um tampão plaquetário no local da lesão. Essa é a chamada hemostasia primária. A hemostasia secundária acontece quando os componentes do plasma chamados fatores de coagulação respondem (em uma completa cascata de reações) para formar fios de fibrina, que fortalecem o tampão plaquetário. Ao contrário da crença comum, a coagulação a partir de um corte na pele não é iniciada pelo ar ou através da secagem da área, na verdade ocorre através das plaquetas que se aderem e que são ativadas pelo colágeno do endotélio do vaso sanguíneo que fica exposto, quando cortado o vaso. As plaquetas ativadas então liberam o conteúdo de seus grânulos, que contém uma grande variedade de substâncias que estimulam uma ativação ainda maior de outras plaquetas e melhoram o processo hemostásico.
Hemostasia Primária Vasoconstrição: primeiramente o vaso lesado se contrai. Adesão: Inicia-se quando as plaquetas se aderem ao endotélio vascular. Essa aderência acontece com uma ligação entre a glicoproteína Ib/IX/V na superfície das plaquetas e colágeno exposto durante a lesão do endotélio. Essa ligação é mediada pelo fator de von Willebrand que funciona como uma "ponte" entre a superfície da plaqueta e o colágeno. Quando ocorre uma desordem qualitativa ou quantitativa deste fator ocorre a Doença de von Willebrand. A aderência leva a ativação plaquetária. Quando ocorre falta da glicoproteína Ib ocorre a Síndrome de Bernard-Soulier. Ativação Plaquetária: Quando ocorre a ativação das plaquetas, elas mudam de forma e liberam conteúdos dos seus grânulos no plasma entre eles produtos de oxidação do ácido araquidônico pela via cicloxigenase (PGH2 e seu produto, o tromboxane), ADP, fator de ativação plaquetária (PAF). Quando ocorre uso de aspirina por um indivíduo, ocorre a inativação da enzima cicloxigenase evitando a síntese de PGH2 e tromboxane e ocorre um prolongamento do tempo de sangramento. Agregação plaquetária: as plaquetas se agregam uma às outras, formando o chamado "trombo branco".
Hemostasia Secundária Cascata de Coagulação direita|comborda|Cascata de Coagulação. Legenda: HMWK =Cininogênio de Alto Peso Molecular, PK= Precalicreína, TFPI =Inibidor do Fator Tissular. Seta preta= conversão/ativação de fatores. Seta vermelha=ação dos inibidores. Seta Azul= reações catalisadas por fatores ativados. Seta Cinza= várias funções da trombina. Possui duas vias: intrínseca (via da ativação de contato) e extrínseca (via do fator tissular). Ambas vias tem grande importância e acabam se juntando para formação do coágulo de fibrina. Os fatores de coagulação são numerados por algarismos romanos e a adição da letra a indica que eles estão em sua forma ativada. Os fatores de coagulação são geralmente enzimas (serino proteases) com exceção dos fatores V e VIII que são glicoproteínas e do fator XIII que é uma transglutaminase. As serino proteases agem clivando outras proteínas.
Via intrínseca Necessita dos fatores de coagulação VIII, IX, X, XI e XII além das proteínas pré-calicreína (PK), cininogênio de alto peso molecular (HWHK) e íons cálcio e potássio.
Começa quando a PK, o HWHK, fator XI e XII são expostos a cargas negativas do vaso lesado, isso é chamado de "fase de contacto". A pré-calicreína então converte-se em calicreína e esta ativa o fator XII. O fator XII ativado acaba convertendo mais pré-calicreína em calicreína e ativando o fator XI. Na presença de íos cálcio, o fator XI ativado ativa o IX. Por sua vez o fator IX ativado junto com o fator VIII ativado, levam à ativação do fator X. Deste modo, o complexo enzimático constituído pelo fator X ativado, juntamente com o fator V ativado e Ca++, denomina-se de Protrombinase.
Via Extrínseca Após a lesão vascular, o fator tecidual (fator III) é lançado e forma junto ao fator VII ativado um complexo (Complexo FT-FVIIa) que irá ativar os fatores IX e X. O fator X ativado junto ao fator V ativado formam um complexo (Complexo protrombinase) que irá ativar a protrombina em trombina. A trombina ativa outros componentes da coagulação entre eles os fatores V e VIII (que ativa o fator XI que por sua vez ativa o fator IX). Os fatores VII, juntamente com o fator tecidual e Ca++ ativados formam o Complexo Tenase Extrínseco que por sua vez ativa o fator X.
Formação da Trombina O ponto comum entre as duas vias é a ativação do fator X em fator Xa. Por sua vez, o Fator Xa converte a protrombina em trombina. A trombina tem várias funções: A principal é a conversão do fibrinogênio em fibrina. O fibrinogênio é uma molécula constituída por dois pares de três cadeias diferentes de polipeptídeos. A trombina converte o fibrinogênio em monômeros de fibrina e ativa o fator XIII. Por sua vez, o fator XIIIa liga de forma cruzada a fibrina à fibronectina e esta ao colágeno. Ativação dos fatores VIII e V e seus inibidores, a proteína C (na presença de trombomodulina). Ativação do Fator XIII.
Cofatores da coagulação Cálcio: Age mediando a ligação do Fatores IXa e Xa junto as plaquetas através da ligação terminal dos resíduos gamma-carboxil dos fatores IXa e Xa junto a fosfolípideos da membrana das plaquetas. O cálcio também está presente em vários pontos da cascata da coagulação. Vitamina K: Atua como cofator da enzima gamma-glutamil carboxilase que adiciona um carboxil ao ácido glutâmico residual dos fatores II, VII, IX e X e também as proteínas C, S e Z.
Inibidores da coagulação Três substâncias mantêm a cascata da coagulação em equilíbrio. Defeitos quantitativos e qualitativos destas substâncias podem aumentar a tendência a trombose.
Proteína C: Age degradando os fatores Va e VIIIa. É ativado pela trombina em presença da trombomodulina e da coenzima proteína S. Antitrombina: Age degradando as serino proteases (trombina, FX, FXII e FIX) Inibidor do Fator Tissular: Inibe o FVIIa relacionado com a ativação do FIX e FX.
Exemplos de anticoagulantes farmacológicos:
Heparina Varfarina
Distúrbios da hemostasia Distúrbios das plaquetas e da parede do vaso Púrpura trombocitopênica imune (ITP) Púrpura trombocitopênica trombótica (TTP) Síndrome hemolítico-urémica (HUS) Trombastenia de Glanzmann Síndrome de Bernard-Soulier (complexo gricoprotéico Ib-IX-V anormal) Storage pool disorders Hemoglobinúria paroxística noturna Síndrome da plaqueta cinza: deficiência de grânulos alfa. Síndrome de Hermansky-Pudlak: deficiência de grânulos densos. Distúrbios da coagulação e trombose Coagulação intravascular disseminada Deficiências de fatores Hemofilia A (deficiência do Fator VIII) Hemofilia B (deficiência de Fator IX, "Christmas disease") Hemofilia C (deficiência de Fator XI, tendência de sangramento suave) Doença de Von Willebrand (o distúrbio de sangramento mais comum) Inibidores de fator Disfunção plaquetária Distúrbios de predisposição a trombose (veja: hipercoagulabilidade) Trombocitopenia induzida por heparina e trombose ("síndrome do coágulo branco") Síndrome antifosfolípide Lúpus anticoagulante Anticorpo anticardiolipina Fator V de Leiden e resistência à proteína C ativada Mutação da protrombina Deficiência de proteína C Deficiência de proteína S Deficiência de antitrombina III Níveis aumentados anormalmente dos fatores VIII e XI
Fatores de Coagulação + Fatores de Coagulação e Substâncias Relacionadas Número ou Nome Função I (Fibrinogênio) Formação do coágulo (fibrina) II (Protrombina) Sua forma ativada (IIa) ativa os fatores I, V, VIII, XIII, proteína C e plaquetas III (Fator tissular ou tecidual ou tromboplastina ) O fator tecidual acelera a ativação do fator X, pelo fator VIIa, fosfolípides e cálcio em aproximadamente 30.000 vezes. Por um processo de auto-ativação o complexo FT-FVIIa é capaz de ativar o fator VII. Cálcio Necessário aos fatores de coagulação para estes se ligarem aos fosfolipídios (antigamente conhecido como fator IV) V (pró-acelerina, fator lábil) Cofator do X com o qual forma o complexo protrombinase VII (Fator Estável ou Pró-convertina) Ativa os fatores IX e X VIII (Fator Anti-hemofílico) Cofator do IX com o qual forma o complexo tenase IX (Fator de Christmas) Ativa o fator X e forma complexo tenase com o VIII X (Fator de Stuart-Prower) Ativa o II e forma complexo protrombinase com o V XI (Antecedente Tromboplastina Plasmática ) Ativa o XII, IX e pré-calicreína XII (Fator de Hageman) Ativa a pré-calicreína e p fator XI XIII (Fator estabilizante de Fibrina) Fibrina com ligação cruzada Fator de von Willebrand Liga-se ao fator VIII e ajuda na adesão plaquetária Pré-calicreína Ativa o XII e a pré-calicreína. Cliva o clininogênio de alto peso molecular. Cininogênio de alto peso molecular (HMWK) Ajuda na ativação do XII, XI, e pré-calicreína Fibronectina Ajuda na adesão celular Antitrombina III Inibe o fator IIa, Xa, e outras proteases; Cofator heparina II Inibe o IIa, cofator para heparina Proteína C Inativa o Va e VIIIa Proteína S Cofator para ativação da proteína C Proteína Z Ajuda na adesão da trombina aos fosfolipideos e estimula a degradação do fator X pelo ZPI Proteína Z-relacionada ao inibidor de protease (ZPI) Degrada fatores X (na presença da proteína Z) e XI (independentemente) Plasminogênio Converte-se em plasmina, lisa a fibrina e outras proteínas Alfa 2-antiplasmina Inibe a plasmina Ativador do plasminogênio tissular (tPA) Ativa o plasminogênio Uroquinase Ativa o plasminogênio
Fibrinólise É uma resposta ao depósito de fibrina formado no organismo de um indivíduo. O plasminogênio liberado pelas células endoteliais é ativado em plasmina cuja função é degradar a fibrina formada.
História Descobertas iniciais Teorias sobre a coagulação do sangue já existiam desde a antiguidade, mas foi no século XIX que as primeiras substâncias químicas foram descobertas. O fisiologista alemão Johannes Müller (1801-1858) descreveu a fibrina, a substância que compõem o trombo. Seu precursor solúvel, o fibrinogênio, foi assim batizado por Rudolf Virchow (1821-1902), e isolado quimicamente por Prosper Sylvain Denis (1799-1863). Alexander Schmidt sugeriu que a conversão de fibrinogênio em fibrina é o resultado de uma processo enzimático, e rotulou a enzima hipotética de "trombina" e seu precursor "protrombina".Schmidt A. Zur Blutlehre. Leipzig: Vogel, 1892. Nicolas Maurice Arthus descobriu em 1890 que o cálcio é essencial na coagulação. As plaquetas foram identificadas em 1865, e sua função foi elucidada por Giulio Bizzozero em 1882.
A teoria do que a trombina é gerada pela presença de fator tecidual foi consolidada por Paul Morawitz em 1905. Nesta época, sabia-se que o fator III é liberado pelos tecidos lesados, reagindo com a protrombina (II), que, juntamente com cálcio (IV), forma a trombina, que por sua vez converte o fibrinogênio em fibrina (I).
Fatores de coagulação O restante dos fatores bioquímicos no processo de coagulação foram amplamente descobertos no século XX.