miniaturadaimagem|Mifepristona A mifepristona (ou RU-486) é uma antiprogesterona esteroidal sintética e um fármaco antiglucocorticoide. É um esteroide NOR-19 com substituição nas posições C11 e C17 (17β-hydroxy-11β-(4-(dimethylamino)phenyl)-17α-(1-propynyl)estra-4,9-dien-3-one), que antagoniza a acção do cortisol competitivamente ao nível do recetor.
A Mifepristona é um agonista parcial do recetor da progesterona, de baixa eficácia, usado como abortivo nos primeiros meses de gravidez e, em pequenas doses, como contracetivo de emergência. É também em menor extensão, um antagonista do receptor do glucocorticoide, e foi ocasionalmente utilizado na síndrome de Cushing refratária (devido à secreção ectópica de ACTH). Durante os primeiros ensaios clínicos realizados pela empresa Roussel Uclaf que desenhou o fármaco, denominava-se por RU-38486 ou simplesmente RU-486. O fármaco foi inicialmente disponibilizado na França, seguindo-se outros países – por vezes com controvérsia. É comercializada com os nomes Korlym e Mifeprex, de acordo com o livro Orange Book da FDA.
A Mifepristona foi a primeira antiprogesterona a ser desenvolvida e tem sido extensivamente avaliada pelo seu uso como abortivo. O objetivo inicial do grupo de pesquisa era a descoberta e desenvolvimento de componentes com propriedades antiglucocorticoides. As propriedades antiglucocorticóides são de grande interesse no tratamento de psicoses e transtornos de humor severos, no entanto, uma revisão dos artigos publicados foi inconclusiva relativamente à sua eficácia e o uso destes fármacos para essas finalidades foi considerado estar em fase de “prova de conceito”.
Consta da Lista de medicamentos essenciais da OMS.
Utilizações médicas Segundo o atual guideline para aborto da RCOG: Todos os métodos de aborto durante o primeiro trimestre têm um pequeno risco da gravidez prosseguir independentemente da tentativa de a terminar. O risco da gravidez prosseguir é de cerca de 0,23% para o aborto cirúrgico e entre 0,1% e 1,4% (dependendo do protocolo utilizado e da experiência da clínica) para o aborto farmacológico (aborto induzido com fármacos em vez da realização de um procedimento cirúrgico). O aborto medicinal com mifepristona e prostaglandina é o método de aborto mais eficaz para gestações até às 7 semanas. A aspiração por vácuo convencional realizada antes das 7 semanas de gestação, apresenta uma taxa de insucesso maior para gestações mais avançadas. Os protocolos devem incluir examinação do material aspirado para confirmar a presença do saco gestacional e/ou seguimento dos valores da gonadotrofina coriónica humana (hCG), para garantir que o aborto foi completo. A aspiração por vácuo no inicio da gestação, utilizando um protocolo rigoroso (que inclui a magnificação do material aspirado e indicações para seguimento dos valores da gonadotrofina coriónica humana (hCG), pode-se utilizar para gestações até às 7 semanas, apesar das pesquisas indicarem que a taxa de insucesso é maior que para aborto farmacológico. O aborto medicinal com o uso de mifepristona mais prostaglandina continua a ser um método apropriado para utilizar em mulheres na faixa das 7-9 semanas de gestação.
A Mifepristona é vendida fora dos Estados Unidos pelos Laboratórios Exelgyn, com o nome de Mifegyne, é produzida em França, e está aprovada para: Término farmacológico de gravidezes intrauterinas até 49 dias de gestação (ou até 63 dias de gestação na Grã-Bretanha e Suécia). Amolecimento e dilatação do cérvix anterior a dilatação cervical mecânica para terminar com uma gravidez. Uso em combinação com gemeprost para término de gravidezes entre 13 e 24 semanas de gestação. Para indução de parto em casos de morte fetal in utero A Mifepristona é comercializada nos Estados Unidos pela Danco Laboratories com o nome Mifeprex e está aprovada pela Food and Drug Administration nos Estados Unidos para término de gravidezes intrauterinas até 49 dias de gestação. Sob o protocolo aprovado pela FDA, uma dose de 600mg de mifepristona deve ser administrada por um clínico, e em seguida a mulher tem uma sessão de aconselhamento. Dois dias depois, um clínico administra 400µg de misoprostol, para induzir contrações. Em estudos realizados na Europa, este método terminou entre 96% e 99% das gravidezes até 49 dias de gestação, mas num grande ensaio multicêntrico realizado nos Estados Unidos entre Setembro de 1994 e Setembro de 1995, a eficácia foi menor (92%), o que os autores do estudo sugeriram dever-se à falta de experiência com este método nos Estados Unidos e/ou com o próprio desenho do estudo. Na Europa e na China, um período de observação de várias horas é requerido após a administração do misoprostol. Se a expulsão do tecido fetal não ocorrer durante o período de observação, é oferecido um aborto cirúrgico. Nos Estados Unidos não é requerido um período de observação, mas é fortemente recomendado.
A Mifepristona pode também ser utilizada em pequenas doses como contracetivo de emergência; se tomada após a relação sexual mas antes do período de ovulação, pode inibir a ovulação e assim evitar uma gravidez. Para esta utilização, uma dose de 10mg não é tão eficaz como uma dose de 600mg, mas tem menos efeitos secundários. A Mifeprex e a Mifegyne apenas estão disponíveis em comprimidos de 200mg.
Uma revisão de estudos realizados em humanos, descobriu que os efeitos contracetivos da dose de 10mg devem-se provavelmente aos seus efeitos na ovulação, e não na inibição da implantação do embrião, mas “o conhecimento do mecanismo de acção permanece incompleto”. O tratamento com 200mg de Mifepristona altera a expressão do recetor do esteróide nas Trompas de Falópio, inibindo o desenvolvimento do endométrio e prevenindo eficazmente a implantação.
Outras utilizações O uso da mifepristona está aprovado nos Estados Unidos e na União Europeia para o tratamento da síndrome de CushingFDA approves Korlym for patients with endogenous Cushing’s syndrome, Food & Drug Administration, February 17, 2012, Retrieved 2014-01-18 através de uma preparação com patente comercializada pela Corcept Therapeutics. Outras aplicações médicas da mifepristona estudadas em ensaios clínicos incluem o seu uso regular como contraceptivo oral de longo prazo e o tratamento das seguintes patologias: infeção por HIV, fibroides uterinos, endometriose, depressão major com características psicóticas, depressão bipolar e desordens que causam disfunção cognitiva, stress pós-traumático, doença crónica de multissintomas, Retrieved on November 7, 2008. glaucoma,meningiomas, cancro da mama, cancro do ovário e cancro da próstata. A mifepristona mostrou actividade anti-HIV não detetável em ensaios clínicos. A mifepristona mostrou uma promessa inicial no tratamento da depressão major psicótica, uma forma de depressão difícil de tratar, mas um ensaio clinico de fase-III terminou antes do tempo devido à falta de eficácia demonstrada.Damian Gard for Fierce Biotech. May 7, 2014. Corcept tanks as depression drug comes up short in Phase III O tratamento com mifepristona demonstrou melhorias clínicas no tratamento dos sintomas do stress pós traumático num pequeno ensaio clinico publicado em 2012. Foi também descrito o seu uso como agente de amadurecimento cervical. Contraindicações Em ensaios clínicos, praticamente todas as mulheres que utilizaram o protocolo de mifepristona/misoprostol sentiram dor abdominal, cólicas uterinas e apresentaram manchas ou sangramento vaginal durante em média 9 a 16 dias. Cerca de 8% das mulheres tiveram algum tipo de sangramento por 30 ou mais dias. Outros efeitos secundários menos comuns incluem náusea,vómito, diarreia, tonturas, fadiga e febre. A doença inflamatória pélvica é uma complicação muito rara mas séria. Os casos de sangramento excessivo e de aborto incompleto requerem uma intervenção médica posterior (como a aspiração por vácuo). Em ensaios clínicos entre 4,5% e 7,9% das mulheres necessitaram uma intervenção cirúrgica. A mifepristona é contraindicada na presença de um dispositivo intra-uterino (DIU), bem como nos casos de gravidez ectópica, insuficiência adrenal, distúrbios hemorrágicos, porfiria hereditária e em casos de terapia com anticoagulantes ou terapia de longa duração com corticosteróides. A informação de prescrição da FDA afirma que não há dados disponíveis acerca da segurança e eficácia da mifepristona em mulheres que sofrem de condições médicas crónicas e em mulheres que têm mais de 35 anos e são fumadoras de 10 ou mais cigarros por dia. Por este motivo estes casos devem ser tratados com precaução pois estas pacientes foram geralmente excluídas dos ensaios clínicos com mifepristona."
Efeitos Adversos Não foram realizados estudos de longa-duração para avaliar o potencial carcinogénico da mifepristona. Isto vai de encontro às guidelines da ICH que dispensam testes de potencial carcinogénico em fármacos não genotóxicos cuja administração é inferior a 6 meses. A exposição neonatal a uma dose elevada única de mifepristona em ratos não foi associada com nenhum problema reprodutivo, no entanto, uma exposição crónica a uma dose reduzida de mifepristona em ratos recém-nascidos foi associada com anomalias estruturais e da função reprodutiva.
Estudos de teratologia em ratinhos, ratos e coelhos, revelaram teratogenicidade para os coelhos mas não para os ratinhos ou ratos. A taxa de defeitos de nascimento em bebés expostos à mifepristona e misoprostol in utero é muito reduzida e poderá dever-se ao misoprostol apenas. Um sumário pós-marketing descobriu que de cerca de 1,52 milhões de mulheres que utilizaram mifepristona até Abril de 2011 nos Estados Unidos, 14 terão sido reportadas como mortas após a utilização. Destes casos, 8 estiveram associados com septicemia; e os outros 6 tiveram causas variadas como abuso de drogas e suspeita de assassinato. Outros incidentes que foram reportados à FDA incluíram 612 hospitalizações não letais, 339 transfusões de sangue, 48 infeções severas e um total de 2207 (0,15%) de ocorrências adversas.
Farmacologia Na presença da progesterona, a mifepristona atua como um antagonista competitivo do recetor da progesterona (na ausência de progesterona, a mifepristona actua como um agonista parcial). A mifepristona é um esteroide NOR-19, com um volumoso substituto do p-(dimetylamino)fenil acima do plano da molécula na posição 11β, responsável por induzir ou estabilizar uma conformação inativa do recetor, e um substituo da molécula 1-propil hidrofóbica abaixo do plano da molécula na posição 17α que aumenta a afinidade de ligação do recetor da progesterona.
Além de ser um antiprogestágeno, a mifepristona é também um antiglucocorticóide e um antiandrógeno fraco. A relativa afinidade de ligação da mifepristona com o recetor da progesterona é mais do que duas vezes a afinidade da progesterona e a sua relativa afinidade de ligação com o recetor do glucocorticoide é mais que três vezes superior à da dexametasona e mais que 10 vezes superior à do cortisol; a sua relativa afinidade de ligação ao recetor do andrógeno é menor que um terço da afinidade de ligação da testosterona. A mifepristona não se liga com o recetor do estrogénio nem com o recetor do mineralocorticóide.
O uso de mifepristona como um contraceptivo comum, numa dosagem de 2mg diários, impede a ovulação (uma dose se 1mg não impede). Uma dose única de 10mg de mifepristona pré-ovulação provoca um atraso da ovulação em 3 ou 4 dias e é tão eficaz como um contraceptivo de emergência com uma dose única de 1,5mg de progestina e levonorgestrel.
Nas mulheres, doses maiores ou iguais a 1mg/kg de mifepristona, antagoniza os efeitos endometriais e miometriais da progesterona. Nos humanos, um efeito antiglucocorticóide da mifespritona manifesta-se para um uso maior ou igual a 4,5mg/kg através de um aumento compensatório no ACTH e no cortisol. Nos animais, um efeito antiandrogénico fraco é verificável após uma administração prolongada de doses muito altas de 10 a 100mg/kg.