A Guerra Civil Bizantina de 1341–1347, também chamada de Segunda Guerra Civil Paleóloga foi um conflito que irrompeu após a morte de sobre a guarda de seu filho de nove anos - e herdeiro do trono bizantino - . De um lado estava o principal ministro de Andrônico III, e, do outro, a imperatriz-mãe Ana de Saboia, o patriarca de Constantinopla e o mega-duque Aleixo Apocauco. A guerra polarizou a sociedade bizantina em classes sociais, com a aristocracia apoiando Cantacuzeno e as classes média e baixa apoiando o grupo de regentes. De forma menos acentuada, o conflito também teve contornos religiosos, pois o império estava, na época, envolvido na controvérsia hesicasta e a aderência às doutrinas místicas dos hesicastas geralmente equivalia a apoiar Cantacuzeno.
Como principal conselheiro e amigo mais próximo do imperador Andrônico III, Cantacuzeno se tornou o regente do menor João V quando ele morreu em junho de 1341. Enquanto Cantacuzeno estava fora da capital em setembro do mesmo ano, um golpe de estado liderado por Aleixo Apocauco e pelo patriarca João XIV conquistou o apoio da imperatriz-mãe Ana e estabeleceu uma nova regência. Em resposta, o exército de Cantacuzeno e seus aliados o proclamaram como coimperador em outubro, cimentando assim o cisma entre ele e a nova regência. A disputa imediatamente escalou para um conflito armado.
Durante os primeiros anos da guerra, as forças da nova regência prevaleceram. Como resultado de diversas revoltas antiaristocráticas, principalmente a dos Zelotes de Tessalônica, uma grande quantidade de cidades da Trácia e da Macedônia caíram nas mãos dos regentes. Com a ajuda de da Sérvia e de Umur Begue de Aidim, Cantacuzeno conseguiu reverter estes ganhos. Por volta de 1345, apesar da deserção de Estêvão para a oposição e a retirada de Umur, Cantacuzeno manteve a iniciativa com a ajuda de , governante do Emirado Otomano. O assassinato do mega-duque Apocauco, principal administrador da regência, em junho de 1345 foi um severo golpe para o grupo, Formalmente coroado como imperador em Adrianópolis (atual Edirne) em 1346, Cantacuzeno entrou em Constantinopla em 3 de fevereiro de 1347. Como parte do acordo, ele reinaria por dez anos como imperador sênior e regente de João V até que o garoto atingisse idade suficiente para reinar juntamente com ele. Apesar desta aparente vitória, o reinício das hostilidades forçou João VI Cantacuzeno a abdicar para se tornar um monge em 1354.
As consequências dos prolongados conflitos se mostraram desastrosas para o Império Bizantino, que havia conseguido uma certa estabilidade sob Andrônico III. Sete anos de guerra, a presença de exércitos mercenários, as revoltas e o advento da peste negra devastaram o estado. O conflito também permitiu que Estêvão conquistasse a Albânia, Epiro e a maior parte da Macedônia, onde ele fundou o Império Sérvio. O Império Búlgaro também conquistou o território ao norte do Rio Evros.
Contexto: Bizâncio no início do Em 1341, o Império Bizantino, que um dia fora uma potência, estava em processo de transição. A despeito da volta da capital para Constantinopla e a recuperação de uma parte do poderio anterior sob , as políticas implementadas durante seu reinado exauriram os recursos do Estado e a força recuperada se perdeu sob seu sucessor, . Durante seu longo reinado, o restante das possessões bizantinas na Ásia Menor gradativamente caíram nas mãos dos turcos, principalmente do recém-fundado Emirado Otomano. Este processo provocou uma onda de refugiados nas províncias europeias do Império Bizantino ao mesmo tempo que a Companhia Catalã provocava o caos nos domínios imperiais. Os impostos também subiram de forma dramática para subsidiar os tributos pagos aos inimigos. Uma combinação de descontentamento com estas falhas e de ambição pessoal incitou o neto e herdeiro do imperador, o jovem a se revoltar. Apoiado por um grupo de jovens aristocratas liderados por João Cantacuzeno e Sirgianes Paleólogo, Andrônico III depôs seu avô após uma série de conflitos durante a década de 1320. Embora tenha tido sucesso em remover o velho imperador do poder, a guerra não trouxe benefícios para o império, pois seus vizinhos - sérvios, búlgaros, turcos, genoveses e venezianos - tiraram vantagens das lutas internas dos bizantinos para conquistar territórios ou expandir sua influência sobre o império.
esquerda|thumb|upright|João VI Cantacuzeno presidindo um sínodo.1370. Iluminura num manuscrito com as obras teológicas de João VI. Atualmente na Biblioteca Nacional da França, Paris (Ms. grec 1242)
O filho único de um antigo governador dos territórios bizantinos em Moreia, João Cantacuzeno era parente dos Paleólogos pelo lado de sua mãe. Ele herdou grande quantidade de terras na Macedônia, Trácia e Tessália, e se tornou um amigo de infância, o principal e mais próximo conselheiro de Andrônico III. Durante o reinado deste, entre 1328 e 1341, Cantacuzeno atuou como principal ministro no cargo de grande doméstico, o comandante-em-chefe do exército bizantino. A relação entre os dois continuou próxima e, em 1330, quando o então sem herdeiros Andrônico III (João V só nasceria em 1332) ficou doente, ele insistiu que Cantacuzeno fosse proclamado imperador ou regente após a sua morte. O laço entre ambos se reforçou ainda mais na primavera de 1341, quando o primogênito de Cantacuzeno, Mateus Cantacuzeno, se casou com Irene Paleóloga, uma sobrinha do imperador.
Ao contrário de Andrônico II, que dispersou o exército e a marinha bizantina, e que favorecia monges e intelectuais, Andrônico III era um governante energético que liderava pessoalmente suas forças em campanhas militares. Em 1329, sua primeira campanha contra os otomanos resultou numa desastrosa derrota na Batalha de Pelecano, a que se seguiu o rápido colapso das posições bizantinas na Bitínia. Campanhas subsequentes nos Bálcãs tiveram, de toda maneira, algum sucesso em manter íntegro o cambaleante reino de Andrônico. A Tessália e o Despotado de Epiro, dois territórios que haviam se separado do império após a Quarta Cruzada, voltaram ao domínio bizantino quase sem derramamento de sangue em 1328 e 1337 respectivamente. Andrônico III também reconstruiu uma modesta frota, que permitiu-lhe recuperar a rica e estratégica ilha de Quios dos genoveses da família Zaccaria em 1329 além de conseguir a aliança de Andreolo Cattaneo, o governador genovês de Foceia, na Anatólia. Em 1335, porém, Cattaneo, com ajuda dos genoveses, capturou a ilha de Lesbos. O imperador liderou uma frota para recuperá-la e conquistar Foceia, requisitando a ajuda dos emires turcos de Sarucã e Aidim. Sarucã enviou tropas e suprimentos, mas o governante de Aidim, Umur Begue, foi se encontrar com o imperador pessoalmente. Foi durante este encontro que Cantacuzeno e Umur travaram uma amizade próxima e de longa duração, além de uma aliança.
Uma guerra contra a Sérvia em 1331–1334 se mostrou menos proveitosa para imperador quando diversas cidades na Macedônia foram capturadas pelos sérvios liderados pelo renegado Sirgianes Paleólogo. Estas conquistas só foram interrompidas quando Sirgianes foi assassinado e a ameaça de uma invasão húngara forçou o governante sérvio, , a procurar uma saída negociada. A paz que se seguiu entre Andrônico III e Estêvão foi importante para o futuro das relações bizantino-sérvias. Pela primeira vez, os bizantinos reconheceram os grandes ganhos territoriais que os sérvios haviam feito às custas do império na região central dos Bálcãs durante o reinado de Andrônico II. Como resultado do pacto, Estêvão mudou sua capital e o centro de gravidade de seu reino, para o sul em Prilepo.
Embora a perda da Ásia Menor tenha se mostrado irreversível, os sucessos em Epiro e Tessália levaram à consolidação do império nas regiões falantes do grego na parte sul dos Bálcãs. Andrônico III e Cantacuzeno planejaram outras campanhas para recuperar os principados latinos da Grécia Meridional, um projeto de grande importância no longo-prazo, pois, como escreve o historiador Donald Nicol:
Regência de Cantacuzeno: junho a setembro de 1341 Após uma rápida enfermidade, Andrônico III morreu na noite de 14 para 15 de junho de 1341 com apenas 45 anos. O seu filho de nove anos, João V, era o sucessor óbvio, mas ele não havia ainda sido oficialmente proclamado ou coroado como coimperador, o que provocou um vácuo legal e levantou a questão de quem iria liderar o governo imperial.
De acordo com o costume bizantino, qualquer regência era automaticamente liderada pela imperatriz-mãe. Porém, a despeito da falta de um apontamento formal, Cantacuzeno colocou os filhos de Andrônico III e a imperatriz-mãe Ana de Saboia sob guarda no palácio e, numa reunião do senado bizantino, reivindicou para si a regência e o governo do império por causa de sua associação próxima com o finado imperador. Ele também exigiu que João V fosse casado com sua própria filha, Helena Cantacuzena. Este pedido foi rejeitado pelo patriarca de Constantinopla , que apresentou um documento de Andrônico datando de 1334 dando-lhe a guarda da família imperial caso ele viesse a falecer. Apenas após uma demonstração das tropas na capital em 20 de junho que Cantacuzeno conseguiu assegurar o reconhecimento como regente e o controle do governo, além de manter o controle do exército como grande doméstico. Entretanto, a oposição à Cantacuzeno começou a se juntar à volta do patriarca, um homem obstinado e determinado a ter uma voz ativa no governo do império, da imperatriz-mãe, que temia que Cantacuzeno pudesse eliminar seu filho e, por último, Aleixo Apocauco, o ambicioso mega-duque (comandante-em-chefe da Marinha bizantina) e líder da burocracia governamental. Um "homem-novo" (não nobre) promovido a altos cargos como favorito de Andrônico III e, possivelmente, o homem mais rico do império em 1341, Apocauco não tinha a confiança da aristocracia hereditária. Os únicos relatos do período, as memórias de Cantacuzeno e a história de Nicéforo Gregoras, com seus vieses aristocráticos, traçam uma imagem muito negativa dele. De acordo com Cantacuzeno, a aderência de Apocauco ao grupo do patriarca foi o resultado de sua ambição pessoal: ele buscava avançar sua posição tentando convencer Cantacuzeno a se declarar imperador e, quando ele recusasse, trocar secretamente de lado.
Na opinião de Donald Nicol, se Cantacuzeno tivesse permanecido em Constantinopla, sua autoridade poderia não ter sido contestada. Como grande doméstico e regente, porém, era sua missão lidar com os vários inimigos do império que buscavam tirar vantagens da morte do imperador. Estêvão invadiu a Macedônia, o emir de Sarucã realizou raides na costa da Trácia e o tsar João Alexandre ameaçou uma guerra. Em julho, Cantacuzeno deixou a capital liderando um exército e delegou o comando do governo com Apocauco, que ele ainda acreditava ser leal a ele. A campanha de Cantacuzeno se mostrou vitoriosa. Ele convenceu Estêvão a se retirar e repeliu os atacantes turcos, enquanto que João Alexandre, ameaçado por uma frota do Emirado de Aidim, renovou o tratado de paz com Bizâncio. Para coroar seus sucessos, Cantacuzeno recebeu uma embaixada dos barões latinos do Principado da Acaia na região de Moreia. Ela estava preparada para entregar o controle do país em troca de uma garantia de suas propriedades e direitos. Era uma oportunidade única, como Cantacuzeno reconheceu em suas memórias, uma vez que certamente o Ducado de Atenas, controlado pelos catalães, seguiria na mesma direção, consolidando o controle bizantino na Grécia.