300px|thumb|Um gráfico de energia livre de Gibbs de uma reação de adição enantiosseletiva. O efeito da indução assimétrica é reduzir a energia do estado de transição para a formação de um enantiômero sobre o outro.

Indução assimétrica (também chamada de enantioindução) em estereoquímica descreve a formação preferencial em uma reação química de um enantiômero ou diastereoisômero sobre o outro como resultado da influência de uma característica quiral presente no substrato, reagente, catalisador ou ambiente.Definição do termo no Gold Book da IUPAC] A indução assimétrica é um elemento chave na síntese assimétrica.

Indução assimétrica foi introduzida por Hermann Emil Fischer baseado em seu trabalho sobre carboidratos.Asymmetric Synthesis of Natural Products, Ari Koskinen Existem vários tipos de indução assimétrica.

Indução assimétrica interna faz uso de uma centro quiral ligado ao centro reativo através de uma ligação covalente e permanece assim durante a reação. O material de partida é muitas vezes derivado da síntese de pool quiral. Na indução assimétrica retransmitida, a informação quiral é introduzida em um passo separado e removida novamente em uma reação química separada. Os síntons especiais são chamados auxiliares quirais. Na indução assimétrica externa, a informação quiral é introduzida no estado de transição através de um catalisador de ligando quiral. Este método de síntese assimétrica é economicamente mais desejável.

Indução assimétrica carbonilo 1,2

Existem vários modelos para descrever a indução quiral em carbonos de carbonilo durante adições nucleofílicas. Estes modelos são baseados em uma combinação de considerações estéricas e eletrônicas e estão muitas vezes em conflito uns com os outros. Modelos foram criados por Cram (1952), Cornforth (1959), Felkin (1969) e outros.

Regra de Cram

A regra de Cram de indução assimétrica desenvolvida por Donald J. Cram em 1952Studies in Stereochemistry. X. The Rule of "Steric Control of Asymmetric Induction" in the Syntheses of Acyclic Systems Donald J. Cram, Fathy Ahmed Abd Elhafez J. Am. Chem. Soc.; 1952; 74(23); 5828–5835. Abstract é um conceito inicial em relação à previsão da estereoquímica em certos sistemas acíclicos. A pleno a regra é:

Em certas reações não catalíticas em que diastereômeros predominarão, o que poderia ser formado pela abordagem do grupo que entra a partir do lado menos impedido quando a conformação de rotação da ligação C-C é tal que a ligação dupla é flanqueada pelos dois grupos menos volumosos ligados ao centro assimétrico adjacente.

A regra indica que a presença de um centro assimétrico em uma molécula induz a formação de um centro assimétrico adjacente a ele com base em impedimento estérico.

Em sua publicação de 1952, Cram apresentou um grande número de reações descritas na literatura para as quais a conformação dos produtos de reação poderia ser explicada com base nesta regra e também descreveu um experimento elaborado (esquema 1) defendendo sua tese.

600px|Esquema 1. Regra de indução assimétrica de Cram

Os experimentos envolveram duas reações. No experimento um 2-fenilpropionaldeído (1, racêmico mas mostrado o (R)-enantiômero) reagiu com o reagente de Grignard de bromobenzeno a 1,2-difenil-1-propanol (2) como uma mistura de diastereômeros, predominantemente o isômero treo (veja para explicação a projeção de Fischer).

A preferência pela formação do isômero treo pode ser explicada pela regra indicada acima por ter o nucleófilo ativo nsta reação atacando o grupo carbonilo do lado menos impedido (ver projeção de Newman A) quando o carbonilo é posicionado em uma formação escalonada com o grupo metil e o átomo de hidrogênio, os quais são os dois menores substituintes criando um mínimo de impedimento estérico, em uma orientação de calibre e fenil como o grupo mais volumoso na conformação anti.

A segunda reação é a redução orgânica de 1,2-difenil-1-propanona 2 com hidreto de alumínio e lítio, o qual resulta no mesmo produto da reação que o acima, mas agora com preferência pelo isômero eritro (2a). Agora um ânion hidreto (H−) é o nucleófilo atacando do lado menos impedido (imagine o hidrogênio entrando do plano do esquema).

Na publicação original de 1952, foram obtidas evidências adicionais para a atribuição estrutural dos produtos de reação, aplicando-os a uma eliminação de Chugaev, em que o isômero treo reage ao isômero cis de -α-metil-estilbeno e o isômero eritro à versão trans.

600px|Esquema 2. Reação de Chugaev de indução assimétrica de Cram

Modelo de Felkin

O modelo de Felkin (1968), nomeado em homenagem a Hugh Felkin, também prediz a estereoquímica de reações de adição nucleofílica a grupos carbonilo.Torsional strain involving partial bonds. The stereochemistry of the lithium aluminium hydride reduction of some simple open-chain ketones Marc Chérest, Hugh Felkin and Nicole Prudent Tetrahedron Letters Volume 9, Issue 18, 1968, Pages 2199-2204 Felkin argumentou que o modelo de Cram sofria de uma grande desvantagem: uma conformação eclipsada no estado de transição entre o substituinte de carbonilo (o átomo de hidrogênio em aldeídos) e o maior substituinte α-carbonilo. Ele demonstrou que, ao aumentar o volume estérico do substituinte carbonilo de grupo metil para etilo e do isopropilo para isobutilo, a estereosselectividade também aumentava, o que não é previsto pela regra de Cram:

400px|Esquema 3. Modelo de Felkin para indução quiral

As regras de Felkin são: Os estados de transição são é como reagentes. Tensão de torção (tensão de Pitzer), TT, envolvendo ligações parciais (em estados de transição) representa uma fração substancial da tensão entre ligações totalmente formadas, mesmo quando o grau de ligação é bastante baixo. A conformação na TT é escalonada e não eclipsada com o substituinte R obliquo em relação a dois grupos adjacentes, um deles menor em TT A.

300px|Esquema 4. Estado de transição de Felkin A e estado de transição de Cram B

Para comparação TT B é o estado de transição de Cram. As principais interações estéricas envolvem aquelas em torno de R e o nucleófilo, mas não o átomo de oxigênio do carbonilo. Um efeito polar ou efeito eletrônico estabiliza um estado de transição com máxima separação entre o nucleófilo e um grupo de remoção de elétrons. Por exemplo, halocetonas não obedecem à regra de Cram e, no exemplo acima, substituir o grupo de remoção de elétrons fenil por um grupo ciclohexil de reduz consideravelmente a estereosseletividade.

Modelo Felkin-Ahn

O modelo Felkin-AhnVale ressaltar que em vietnamita, o sobrenome é dado em primeiro lugar, e então seria melhor chamado de Modelo Felkin-Nguyen. é uma extensão do modelo Felkin que incorpora melhorias sugeridas por Nguyễn Trọng Ahn e Odile Eisenstein para corrigir duas fraquezas-chave no modelo de Felkin. A primeira fraqueza abordada foi a afirmação de Felkin de um forte efeito polar nos estados de transição de adição nucleofílica, o que leva à inversão completa da estereoquímica por reações SN2, sem oferecer justificativas quanto ao motivo pelo qual esse fenômeno foi observado. A solução de Ahn oferece o efeito antiperiplanar como conseqüência da indução assimétrica sendo controlada tanto pelo substituinte quanto por efeitos orbitais.Ahn, N. T.; Eisenstein, O. Nouv. J. Chim. 1977, 1, 61.Ahn, N. T.; Eisenstein, O.; Lefour, J-M.; Dau, M-E. J. Am. Chem. Soc. 1973, 95, 6146. Neste efeito, o orbital σ*, melhor aceitador de nucleófilos é alinhado paralelamente a ambos os orbitais π e π* do carbonilo, o qual provê a estabilização do ânion entrante.

Imagem:Felkinanhfigure1.png

A segunda fraqueza no modelo de Felkin foi a suposição da minimização de substituintes em torno do carbonilo R, a qual não pode ser aplicado a aldeídos.

Imagem:Felkinanhfigure2.png

Incorporação das ideias do ângulo Bürgi-DunitzBürgi, H. B.; Dunitz, J. D.; Shefter, E. J. Am. Chem. Soc. 1973, 95, 5065.Bürgi, H. B.; Dunitz, J. D.; Lehn, J. M.; Wipff, G. Tetrahedron 1974, 30, 1563. permitiu a Anh postular um ataque não perpendicular pelo nucleófilo sobre o centro de carbonilo, em qualquer posição de 95° a 105° em relação à ligação dupla de oxigênio-carbono, favorecendo uma aproximação mais próxima do substituinte menor e assim resolvendo o problema da previsibilidade para os aldeídos.Anh, N. T.; Eisenstein, O. Tetrahedron Lett. 1976, 155.Anh, N. T. Top. Curr. Chem. 1980, 88, 146.

Imagem:Felkinanhfigure3.png

Seletividade anti–Felkin

Embora o modelos de Cram e Felkin–Anh diferem nas suposições consideradas de conformadores e outros, ambos tentam explicar o mesmo fenômeno básico: a adição preferencial de um nucleófilo a face mais estericamente favorecida de uma fração carbonilo. No entanto, existem muitos exemplos de reações que exibem estereosseletividade oposta ao que é prevista pelos princípios básicos dos modelos Cram e Felkin-Anh. Embora ambos os modelos incluam tentativas de explicar essas reversões, os produtos obtidos ainda são referidos como produtos "anti-Felkin". Um dos exemplos mais comuns da seletividade de indução assimétrica alterada requer um carbono-α substituído com um componente com caráter de base de Lewis (i.e. substituintes O, N, S, P). Nesta situação, se um ácido de Lewis tal como Al-iPr2 ou Zn2+ é introduzido um efeito de quelação bidentada que pode ser observado. Isso bloqueia o carbonilo e o substituinte base de Lewis em uma conformação eclipsada, e o nucleófilo irá então atacar do lado com o menor substituinte carbono-α livre.Mengel A., Reiser O.Chem. Rev., 1999, 99 (5), 1191–1224. Se o grupo quelando R é identificado como o maior, isto irá resultar em um produto "anti-Felkin".

Imagem:Felkinanhfigure4.png

Este controle de estereosseletividade foi reconhecida e discutida no primeiro artigo estabelecendo o modelo de Cram, fazendo com que Cram afirme que seu modelo requer condições não quelantes.Cram DJ, Elhafez FA. J. Am. Chem. Soc.; 1952; 74(23); 5828–5835. Um exemplo de controle de quelação de uma reação pode ser visto aqui, de um artigo de 1987 que foi o primeiro a observar diretamente tal intermediário "Cram-quelato",Reetz MT, Hullmann M, Seitz T. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1987. 26, 477–480. sustentando o modelo::

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Aqui, o cloreto de metil titânio forma um Cram-quelato. O grupo metilo, em seguida, dissocia-se do titânio e ataca o carbonilo, conduzindo ao diastereômero anti-Felkin.

Um efeito substituinte sem remoção de elétrons não-quelante também pode resultar em seletividade anti-Felkin. Se um substituinte no carbono α tiver suficientemente retirada de elétrons, o nucleófilo irá adicionar anti- relativo ao grupo de remoção de elétrons (GRE), mesmo se o substituinte não for o maior dos 3 ligados ao carbono α. Cada modelo oferece uma explicação um pouco diferente para esse fenômeno. Um efeito polar foi postulado pelo modelo de CornforthCornforth JW, Cornforth MRH, Mathew KK. J. Chem.Soc. 1959, 112–127. e o modelo Felkin original,Cherest M, Felkin H, Prudent N. Tetrahedron Lett. 1968, 18, 2199–2204. que colocou o GRE substituinte e nucleófilo em introdução anti- a cada outro de maneira para efetivamente cancelar o momento dipolar da estrutura de transição.

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Esta projeção de Newman illustra estado de transição Cornforth e Felkin que colocou o GRE anti- ao nucleófilo,em introdução independentemente do seu volume estérico relativo a RS and RL.

O modelo Felkin–Anh melhorado, como discutido acima, faz uma avaliação mais sofisticada do efeito polar considerando as interações de orbital molecular na estabilização do estado de transição preferido. Uma típica reação ilustrando o potencial de seletividade anti-Felkin deste efeito, junto com sua estrutura de transição proposta, é ilustrada abaixo:

Imagem:Felkinanhfigure7.png

Indução assimétrica carbonilo 1,3