miniaturadaimagem|Padrão de expressão do gene HTR7 O receptor 5-HT 7 é um membro da superfamília GPCR de receptores de superfície celular e é ativado pelo neurotransmissor serotonina (5-hidroxitriptamina, 5-HT) O receptor 5-HT 7 é acoplado a proteína G (estimula o produção da molécula de sinalização intracelular cAMP) e está presente em uma variedade de tecidos humanos, particularmente no cérebro, no trato gastrointestinal e em vários vasos sanguíneos. Este receptor tem sido alvo de desenvolvimento de fármacos para o tratamento de diversas desordens clínicas. O receptor 5-HT 7 é codificado pelo gene HTR7, que em humanos é transcrito em 3 variantes de splicing diferentes.

Função Quando o receptor 5-HT 7 é ativado pela serotonina, ele desencadeia uma cascata de eventos começando com a liberação da proteína G estimulante (Gs) do complexo GPCR. Gs, por sua vez, ativa a adenilato ciclase, que aumenta os níveis intracelulares do segundo mensageiro, cAMP .

O receptor 5-HT 7 desempenha um papel no relaxamento do músculo liso no tecido vascular e no trato gastrointestinal. As maiores densidades de receptores 5-HT 7 estão no tálamo e no hipotálamo, e está presente em densidades mais altas também no hipocampo e no córtex. O receptor 5-HT 7 está envolvido na termorregulação, ritmo circadiano, aprendizado, memória e sono. Os receptores 5-HT 7 periféricos estão localizados nos nervos entéricos; altos níveis de fibras nervosas mucosas que expressam o receptor 5-HT 7 foram observados no cólon de pacientes com síndrome do intestino irritável. Um papel essencial do receptor 5-HT 7 na hiperalgesia intestinal foi demonstrado em modelos de camundongos com hipersensibilidade visceral, dos quais um novo antagonista do receptor 5-HT 7 administrado por via oral reduziu os níveis de dor intestinal. Especula-se também que esse receptor possa estar envolvido na regulação do humor, sugerindo que pode ser um alvo útil no tratamento da depressão.

Variantes Três variantes de splicing foram identificadas em humanos (designadas h5-HT 7(a), h5-HT 7(b) e h5-HT 7(d)), que codificam receptores que diferem em seus terminais carboxi. O h5-HT 7(a) é o receptor de comprimento total (445 aminoácidos), enquanto o h5-HT 7(b) é truncado no aminoácido 432 devido ao local doador de splicing alternativo. O h5-HT 7(d) é uma isoforma distinta do receptor: a retenção de um cassete de exon na região que codifica o terminal carboxila resulta em um receptor de 479 aminoácidos com um terminal c marcadamente diferente do h5-HT 7( a). Uma variante de splicing de 5-HT 7(c) é detectável em tecido de rato, mas não é expressa em humanos. Por outro lado, os ratos não expressam uma variante de splicing homóloga ao h5-HT 7(d), pois o gene 5-HT 7 do rato não possui o éxon necessário para codificar essa isoforma. As afinidades de ligação à droga são semelhantes nas três variantes de splicing humano; no entanto, as eficácias dos agonistas inversos parecem diferir entre as variantes de splicing.

Descoberta Em 1983, foi encontrada pela primeira vez a evidência de um receptor semelhante ao 5-HT 1. Dez anos depois, o receptor 5-HT 7 foi clonado e devidamente categorizado. Desde então, ficou claro que o receptor descrito em 1983 é o 5-HT 7.

Ligantes Numerosos ligantes ortostéricos de afinidade moderada a alta são conhecidos. Ligantes com tendência de sinalização foram descobertos e desenvolvidos em 2018.

Agonistas Os agonistas imitam os efeitos do ligante endógeno, que é a serotonina no receptor 5-HT 7 (↑cAMP).

5-Carboxamidotryptamine (5-CT) 5-methoxytryptamine (5-MT, 5-MeOT) 8-OH-DPAT Aripiprazol (fraco agonista parcial)Davies MA, Sheffler DJ, Roth BL. Aripiprazole: A Novel Atypical Antipsychotic Drug With a Uniquely Robust Pharmacology. CNS Drug Reviews [Internet]. 2004 [cited 2013 Aug 4];10(4):317–36. Available from: http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1527-3458.2004.tb00030.x/pdf AS-19 E-55888 E-57431 LP-12 (4-(2-Diphenyl)-N-(1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)-1-piperazinehexanamide) LP-44 (4-[2-(Methylthio)phenyl]-N-(1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenyl)-1-piperazinehexanamide) LP-211 MSD-5a Nω-Metilserotonina N-(1,2,3,4-Tetrahydronaphthalen-1-yl)-4-aryl-1-piperazinehexanamides (pode funcionar como agonista ou antagonista, dependendo da substituição da cadeia lateral) N,N-Dimethyltryptamine AGH-107 (solúvel em água, penetrável na barreira hematoencefálica e agonista completo) AH-494 (3-(1-ethyl-1H-imidazol-5-yl)-1H-indole-5-carboxamide) AGH-192 (disponível oralmente, solúvel em água, penetrável na barreira hematoencefálica e agonista completo)

Antagonistas Antagonistas neutros (também conhecidos como antagonistas silenciosos) ligam-se ao receptor e não possuem atividade intrínseca, mas bloqueiam a atividade de agonistas ou agonistas inversos. Os agonistas inversos inibem a atividade constitutiva do receptor, produzindo efeitos funcionais opostos aos agonistas (no receptor 5-HT 7: ↓cAMP). Antagonistas neutros e agonistas inversos são normalmente referidos coletivamente como "antagonistas" e, no caso do receptor 5-HT 7, a diferenciação entre antagonistas neutros e agonistas inversos é problemática devido aos diferentes níveis de eficácia do agonista inverso entre as variantes de splicing do receptor. Por exemplo, mesulergina e metrogolina são relatados como antagonistas neutros nas isoformas dos receptores h5-HT 7(a) e h5-HT 7(d), mas essas drogas exibem efeitos agonistas inversos marcantes na variante de splicing h5-HT 7(b).

3-{4-[4-(4-chlorophenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-3-ethyl-6-fluoro-1,3-dihydro-2H-indol-2-one Amissulprida Amitriptilina Amoxapina Brexpiprazol Clomipramina Clozapina CYY1005 (um altamente seletivo antagonista do receptor 5-HT7) DR-4485 EGIS-12233 (mixed 5-HT6/5-HT7 antagonist) AVN-101 (mixed 5-HT6/5-HT7 antagonist) Flupenazina Fluperlapina ICI 169,369 Imipramina JNJ-18038683 Loxapina Lurasidona LY-215,840 Maprotilina Mesulergina Mianserina Olanzapina Pimozida RA-7 (1-(2-diphenyl)piperazine) Ritanserina SB-258,719 SB-258741 SB-269970 (altamente seletivo com o receptor 5-HT7) SB-656104-A SB-691673 Sertindol Espiperona Tenilapine TFMPP Vortioxetina Trifluoperazina Ziprasidona Zotepina

Antagonistas de inativação Os antagonistas de inativação são antagonistas não competitivos que tornam o receptor persistentemente insensível ao agonista, o que se assemelha à dessensibilização do receptor. A inativação do receptor 5-HT 7, no entanto, não surge dos mecanismos classicamente descritos de dessensibilização do receptor via fosforilação do receptor, recrutamento de beta-arrestina e internalização do receptor. Todos os antagonistas inativadores provavelmente interagem com o receptor 5-HT 7 de maneira irreversível/pseudo-irreversível, como é o caso da [3H]risperidona.

Bromocriptina Lisurida Metergolina Metitepina Paliperidona Risperidona

Referências

Categoria:Genes no cromossoma 10 Categoria:Receptores de serotonina