A estricnina é um alcaloide cristalino, amargo, incolor e altamente tóxico, usado como pesticida, particularmente para matar pequenos vertebrados, como aves e roedores. A estricnina, quando inalada, engolida ou absorvida pelos olhos ou pela boca, causa envenenamento, o que resulta em convulsões musculares e, eventualmente, na morte por asfixia. Embora não seja mais utilizada na medicina, historicamente foi usada em pequenas doses para fortalecer as contrações musculares, atuando como estimulante cardíaco e intestinal, além de droga para melhorar o desempenho físico. A fonte mais comum é a extração a partir das sementes da árvore Strychnos nux-vomica. Biosíntese esquerda|miniaturadaimagem|Biosíntese da estricnina|alt=Biosíntese da estricnina
A estricnina é um alcaloide indol terpênico pertencente à família Strychnos de alcaloides Corynanthe, sendo derivada da triptamina e da secologanina. A biossíntese da estricnina foi decifrada em 2022. A enzima estrictosidina sintase catalisa a condensação da triptamina com a secologanina, seguida por uma reação de Pictet-Spengler para formar a estrictosidina. Muitas etapas foram inferidas pelo isolamento de intermediários da Strychnos nux-vomica. O próximo passo é a hidrólise do acetal, que abre o anel por eliminação de glicose (O-Glu) e gera um aldeído reativo. O aldeído nascente é então atacado por uma amina secundária para produzir geissoschizina, um intermediário comum de muitos compostos relacionados na família Strychnos.
Uma reação inversa de Pictet-Spengler cliva a ligação C2–C3, enquanto subsequentemente forma a ligação C3–C7 por meio de uma migração de alquila 1,2, uma oxidação de uma enzima do citocromo P450 para um espiro-oxindol, um ataque nucleofílico do enol em C16, e a eliminação de oxigênio forma a ligação C2–C16 para fornecer a desidropreakuamicina. A hidrólise do éster metílico e a descarboxilação levam à norfluorocurarina. A redução estereofílica da ligação dupla endocíclica por NADPH e a hidroxilação fornecem o aldeído de Wieland-Gumlich, que foi isolado pela primeira vez por Heimberger e Scott em 1973, embora tenha sido sintetizado anteriormente por Wieland e Gumlich em 1932. Para alongar o apêndice em dois carbonos, adiciona-se acetil-CoA ao aldeído em uma reação aldólica para produzir a pre-estricnina. A estricnina é então formada por uma adição fácil da amina com o ácido carboxílico ou seu tioéster de CoA ativado, seguida pelo fechamento do anel por meio do deslocamento de um álcool ativado.
Síntese química
Como os primeiros pesquisadores observaram, a estrutura molecular da estricnina, com seu arranjo específico de anéis, estereocentros e grupos funcionais de nitrogênio, é um alvo sintético complexo. Ela tem estimulado o interesse por essa razão e também pelo entendimento das relações estrutura-atividade que fundamentam suas atividades farmacológicas. Um dos primeiros químicos sintéticos a focar na estricnina, Robert Burns Woodward, citou o químico que determinou sua estrutura por meio de decomposição química e estudos físicos relacionados, dizendo que "por seu tamanho molecular, é a substância orgânica mais complexa conhecida" (frase atribuída a Sir Robert Robinson). citing
A primeira síntese total da estricnina foi relatada pelo grupo de pesquisa de R. B. Woodward em 1954, sendo considerada um clássico nesta área. O relato de Woodward publicado em 1954 foi muito breve (3 páginas), mas foi seguido por um relatório de 42 páginas em 1963. Desde então, a molécula continuou a receber ampla atenção ao longo dos anos devido aos desafios que sua complexidade apresenta para a estratégia e tática da química orgânica sintética; sua síntese foi almejada e sua preparação estereocontrolada foi alcançada de forma independente por mais de uma dúzia de grupos de pesquisa desde o primeiro sucesso.
Mecanismo de ação A estricnina é uma neurotoxina que atua como antagonista dos receptores de glicina e de acetilcolina. Ela afeta principalmente as fibras nervosas motoras da medula espinhal que controlam a contração muscular. Um impulso é desencadeado em uma extremidade de uma célula nervosa pela ligação de neurotransmissores aos receptores. Na presença de um neurotransmissor inibitório, como a glicina, uma quantidade maior de neurotransmissores excitatórios deve se ligar aos receptores antes que um potencial de ação seja gerado. A glicina atua principalmente como um agonista do receptor de glicina, que é um canal de cloreto dependente de ligante em neurônios localizados na medula espinhal e no cérebro. Este canal de cloreto permite a entrada de íons cloreto carregados negativamente no neurônio, causando uma hiperpolarização que afasta o potencial de membrana do limiar de disparo. A estricnina é um antagonista da glicina; ela se liga de forma não covalente ao mesmo receptor, prevenindo os efeitos inibitórios da glicina no neurônio pós-sináptico. Portanto, os potenciais de ação são desencadeados com níveis mais baixos de neurotransmissores excitatórios. Quando os sinais inibitórios são impedidos, os neurônios motores são ativados mais facilmente e a vítima sofre contrações musculares espásticas, resultando em morte por asfixia. A estricnina se liga à proteína de ligação à acetilcolina da Aplysia californica (um homólogo dos receptores nicotínicos) com alta afinidade, mas baixa especificidade, e faz isso em múltiplas conformações.
Toxicidade
A estricnina é muito tóxica para os seres humanos (a dose oral letal mínima em adultos é de 30 a 120 mg) e para muitos outros animais (a oral é de 16 mg/kg em ratos e 2 mg/kg em camundongos), e o envenenamento por inalação, ingestão ou absorção pelos olhos ou boca pode ser fatal. As sementes de S. nux-vomica são geralmente eficazes como veneno apenas quando são trituradas ou mastigadas antes de serem engolidas, porque o pericarpo é bastante duro e indigesto; portanto, os sintomas de envenenamento podem não aparecer se as sementes forem ingeridas inteiras.
Toxicidade em animais esquerda|miniaturadaimagem|Lobos envenenados com estricnina no Parque Nacional de Abruzo, Itália, 1924. O envenenamento por estricnina em animais geralmente ocorre devido à ingestão de iscas destinadas ao controle de esquilos, ratos, toupeiras e coiotes. A estricnina também é usada como rodenticida, mas não é específica para essas pragas indesejadas e pode matar outros pequenos animais. Nos Estados Unidos, a maioria das iscas contendo estricnina foi substituída por iscas de fosfeto de zinco desde 1990. Na União Europeia, os rodenticidas com estricnina foram proibidos desde 2006. Alguns animais são imunes à estricnina; geralmente, esses animais desenvolveram resistência a alcaloides de Strychnos venenosos presentes nos frutos que consomem, como as raposas-voadoras. O caruncho-do-pão possui uma levedura simbiótica no intestino que lhe permite digerir estricnina pura.
A toxicidade da estricnina em ratos depende do sexo. Ela é mais tóxica para fêmeas do que para machos quando administrada via injeção subcutânea ou injeção intraperitoneal. As diferenças devem-se a taxas mais elevadas de metabolismo pelos microssomas hepáticos dos ratos machos. Cães e gatos são os mais suscetíveis entre os animais domésticos, acredita-se que os porcos sejam tão suscetíveis quanto os cães, e os cavalos são capazes de tolerar quantidades relativamente grandes de estricnina. As aves afetadas pelo envenenamento por estricnina exibem queda das asas, salivação, tremores, tensão muscular e convulsões. A morte ocorre como resultado de parada respiratória. Os sinais clínicos do envenenamento por estricnina relacionam-se com os seus efeitos no sistema nervoso central. Os primeiros sinais clínicos de envenenamento incluem nervosismo, inquietação, espasmos musculares e rigidez do pescoço. À medida que o envenenamento progride, os espasmos musculares tornam-se mais pronunciados e as convulsões aparecem subitamente em todos os músculos esqueléticos. Os membros ficam estendidos e o pescoço curva-se em opistótono. As pupilas ficam amplamente dilatadas. À medida que a morte se aproxima, as convulsões sucedem-se com maior rapidez, gravidade e duração. A morte resulta de asfixia devido à paralisia prolongada dos músculos respiratórios. Após a ingestão de estricnina, os sintomas de envenenamento geralmente aparecem dentro de 15 a 60 minutos.
+ Os valores de para a estricnina em animais Organismo Via DL50 (mg/kg) Ref. Ave (selvagem) Oral 16 Gato Intravenosa 0,33 RTECS (1935) Gato Oral 0,5 Cão Intravenosa 0,8 Cão Subcutânea 0,35 Cão Oral 0,5 Pato Oral 3,0 Camundongo Intraperitoneal 0,98 Camundongo Intravenosa 0,41 Camundongo Oral 2,0 Camundongo Parenteral 1,06 Camundongo Subcutânea 0,47 Pombo Oral 21,0 Codorna Oral 23,0 Coelho Intravenosa 0,4 Coelho Oral 0,6 Rato Oral 16,0 Rato Intravenosa 2,35
Toxicidade em humanos miniaturadaimagem|Pintura de 1809 de Charles Bell retratando o opistótono causado pelo tétano
Após a injeção, inalação ou ingestão, os primeiros sintomas a surgir são espasmos musculares generalizados. Eles aparecem muito rapidamente após a inalação ou injeção – em menos de cinco minutos – e demoram um pouco mais para se manifestar após a ingestão, tipicamente cerca de 15 minutos. Com uma dose muito elevada, o início da insuficiência respiratória e da morte cerebral pode ocorrer em 15 a 30 minutos. Se uma dose menor for ingerida, outros sintomas começam a se desenvolver, incluindo crises epilépticas, cãibras, rigidez, hipervigilância e agitação. As crises causadas pelo envenenamento por estricnina podem começar já aos 15 minutos após a exposição e durar de 12 a 24 horas. Elas são frequentemente desencadeadas por estímulos visuais, sonoros ou pelo tato e podem causar outros sintomas adversos, incluindo hipertermia, rabdomiólise, insuficiência renal mioglobinúrica, acidose metabólica e acidose respiratória. Durante as crises, podem ocorrer midríase (dilatação anormal), exoftalmia (protrusão dos olhos) e nistagmo (movimentos oculares involuntários).
À medida que o envenenamento por estricnina progride, podem ocorrer taquicardia (batimento cardíaco rápido), hipertensão (pressão arterial elevada), taquipneia (respiração rápida), cianose (coloração azulada), diaforese (suor excessivo), desequilíbrio hidroeletrolítico, leucocitose (número elevado de glóbulos brancos), trismo (rigidez mandíbular), riso sardônico (espasmo dos músculos faciais) e opistótono (espasmo dramático dos músculos das costas, causando o arqueamento das costas e do pescoço). Em casos raros, a pessoa afetada pode sentir náusea ou vômito.
A causa imediata da morte no envenenamento por estricnina pode ser parada cardíaca, insuficiência respiratória, insuficiência multiorgânica ou lesão cerebral.
+ Estimativas de dose letal mínima de estricnina em humanos Tipo Via Dose (mg) Ref. Humano Oral 100–120 Humano Oral 30–60 Humano (criança) Oral 15 Humano (adulto) Oral 50–100 Humano (adulto) Oral 30–100 Humano Intravenosa 5–10 (aproximada)
Para exposições ocupacionais à estricnina, a Occupational Safety and Health Administration e o National Institute for Occupational Safety and Health definiram limites de exposição em 0,15 mg/m3 ao longo de uma jornada de trabalho de 8 horas.
Como a estricnina produz alguns dos sintomas mais dramáticos e dolorosos de qualquer reação tóxica conhecida, o envenenamento por estricnina é frequentemente retratado na literatura e no cinema, incluindo obras de autores como Agatha Christie e Arthur Conan Doyle.
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