Agonistas do receptor do peptídeo-1 semelhante ao glucagon (GLP-1), também conhecidos como agonistas de GLP-1, análogos de GLP-1, GLP-1RAs e, informalmente, apenas GLP-1s, são uma classe de medicamentos que ativam o receptor de GLP-1, causando redução da glicemia, diminuição do apetite e redução de massa corporal. Os análogos de GLP-1 são moléculas estruturalmente quase idênticas ao hormônio endógeno GLP-1.
Originalmente desenvolvidos para tratar o diabetes mellitus tipo 2, alguns agonistas de GLP-1 foram aprovados para o tratamento da obesidade, após mostrarem grande eficária na redução da massa corporal.
Além disso, estão em estudo para o tratamento da doença hepática esteatótica associada à disfunção metabólica e da síndrome do ovário policístico.
No Brasil, os maiores exemplos disponíveis dessa classe são a semaglutida (princípio ativo do Ozempic, do Rybelsus e do Wegovy) e a tirzepatida (princípio ativo do Mounjaro).
Exemplos de fármacos Entre os agonistas do receptor do peptídeo-1 semelhante ao glucagon, destacam-se a exenatida, a liraglutida, a semaglutida (princípio ativo do Ozempic, do Rybelsus e do Wegovy), a dulaglutida e a tirzepatida (princípio ativo do Mounjaro). Outros fármacos da classe incluem a lixisenatida e a albiglutida.
Farmacologia
Mecanismo de ação Os agonistas de GLP-1 atuam ativando o receptor de GLP-1, que é encontrado em várias partes do organismo. Alguns desses locais incluem as células beta do pâncreas e os neurônios do cérebro. Outra classe de medicamentos antidiabéticos, os inibidores da DPP-4, atua reduzindo a degradação do GLP-1 endógeno e, em geral, é considerada menos potente do que os agonistas de GLP-1.
Pâncreas e controle glicêmico A ativação do receptor de GLP-1 retarda o esvaziamento gástrico, inibe a liberação de glucagon e estimula a produção de insulina, melhorando assim a o controle glicêmico em pessoas com diabetes mellitus tipo 2. No nível celular, a ligação ao receptor de GLP-1 nas células beta pancreáticas aumenta o AMPc intracelular e ativa a proteína quinase A (PKA). Essa cascata desencadeia o influxo de cálcio, o que promove diretamente a exocitose de vesículas contendo insulina. Além disso, os agonistas de GLP-1 melhoram ativamente a resistência à insulina periférica ao aumentar a fosforilação de IRS-1 e promover o transporte do transportador GLUT4 para as membranas celulares no músculo e no tecido adiposo.
Sistema nervoso central e regulação do apetite A ativação do receptor de GLP-1 estimula a saciedade, reduzindo a ingestão alimentar, promovendo saldo energético negativo e diminuindo o peso corporal ao longo do tempo, o que torna os agonistas de GLP-1 uma opção de tratamento para a obesidade. No hipotálamo, isso é alcançado pela estimulação de neurônios anorexigênicos (indutores de saciedade) POMC e CART, ao mesmo tempo em que inibe neurônios orexigênicos (indutores de apetite) AgRP e NPY. Os agonistas de GLP-1 também contrapõem a resistência à leptina induzida pela obesidade. Isso ocorre pela redução de proteínas inibitórias como SOCS3 e PTP1B, o que restaura a cascata de sinalização JAK-STAT do cérebro e restabelece a sensibilidade à leptina.
Tecido adiposo e metabolismo Na obesidade, o tecido adiposo branco sofre crescimento hipertrofíco anormal, levando à hipóxia e à inflamação sistêmica. Os agonistas de GLP-1 atenuam isso ao reduzir a expressão de enzimas lipogênicas como a lipoproteína lipase (LPL) e a ANGPTL4. Além disso, promovem o "browning" do tecido adiposo branco, armazenador de energia, em tecido adiposo marrom, dissipador de energia. Essa mudança metabólica é mediada pela ativação das vias AMPK e SIRT1, que aumentam a expressão da proteína desacopladora 1 (UCP1) e elevam a termogênese celular e o gasto energético. Alguns dos efeitos metabólicos dos agonistas de GLP-1 em roedores também são mediados pelo aumento da síntese do fator de crescimento de fibroblastos 21. Empresas farmacêuticas desenvolveram agonistas duais do receptor GLP-1/FGF21.
Inflamação, estresse oxidativo e envelhecimento celular A ativação do receptor de GLP-1 apresenta propriedades anti-inflamatórias e antioxidantes sistêmicas ao modular as vias SIRT1 e NRF2, o que reduz a produção de espécies reativas de oxigênio (ROS) e limita o estresse do retículo endoplasmático (RE). Ela inibe ativamente fatores pró-inflamatórios como NF-κB e JNK, levando à diminuição da infiltração de macrófagos e à redução de citocinas como a interleucina 6 (IL-6) e o fator de necrose tumoral alfa (TNF-α).
Ao ativarem AMPK e SIRT1, os agonistas de GLP-1 também promovem autofagia e mitofagia (por meio de proteínas como parkin e TFEB), o que ajuda a remover organelas celulares danificadas. Essa ação reduz o fenótipo secretor associado à senescência (SASP), oferecendo potenciais benefícios antienvelhecimento ao retardar a degeneração celular. Por fim, por meio de uma rede intestino-cérebro-imune, a ativação central de GLP-1 suprime a inflamação periférica, atenua a liberação de citocinas induzida por lipopolissacarídeos bacterianos (LPS) via TLR4 e promove a homeostase de células T reguladoras (Tregs) via FOXP3.
Farmacocinética O hormônio GLP-1 nativo, produzido naturalmente pelo organismo, é considerado um hormônio peptídico. Ele tem uma meia-vida de apenas cerca de dois minutos, porque a enzima dipeptidil peptidase-4 (DPP-4) o degrada rapidamente. Por isso, diferentes agonistas de GLP-1 são modificados de várias maneiras para prolongar a meia-vida, resultando em medicamentos que podem ser administrados diariamente, semanalmente ou com menor frequência. Muitos agonistas sintéticos de GLP-1 amplamente usados são administrados semanalmente por injeção subcutânea, o que constitui uma barreira ao uso e uma razão para a descontinuação do tratamento. A maioria dos medicamentos de GLP-1 é aprovada pela FDA e comercializada como produto combinado, incluindo canetas autoinjetoras. Os medicamentos autoinjetáveis são especialmente difíceis de usar para pessoas com limitações visuais ou motoras, que são comuns no diabetes tipo 2. Tentativas de desenvolver um agonista de GLP-1 com biodisponibilidade oral, seja um peptídeo modificado, como no caso da semaglutida oral, seja uma droga de pequena molécula, produziram outros candidatos a medicamento. Outras empresas testaram a administração por via inalatória ou transdérmica. Um comprimido oral de semaglutida foi aprovado pela FDA em dezembro de 2025 e entrou em produção em massa em janeiro de 2026.
Usos
Diabetes tipo 2 Os agonistas de GLP-1 foram inicialmente desenvolvidos para tratar o diabetes mellitus tipo 2. O padrão de cuidado da ADA de 2025 para diabetes inclui agonistas de GLP-1 ou inibidores de SGLT2 como terapia farmacológica de primeira linha para diabetes tipo 2 em pessoas com ou em alto risco de doença cardiovascular aterosclerótica ou insuficiência cardíaca. A ADA também recomenda agonistas de GLP-1 para pessoas com diabetes tipo 2 e doença renal. Agonistas de GLP-1 e inibidores de SGLT2 podem ser combinados com metformina, o que demonstrou redução mais acentuada da A1C. Agonistas do receptor de GLP-1 não são recomendados em combinação com inibidores da enzima DPP-4 devido à falta de evidências.
Uma vantagem dos agonistas de GLP-1 em relação aos mais antigos secretagogos de insulina, como as sulfonilureias ou as meglitinidas, é que eles apresentam menor risco de hipoglicemia, ao mesmo tempo em que melhoram o peso e a saúde cardiovascular e renal. A ADA também recomenda o uso de agonistas de GLP-1 em vez de iniciar terapia com insulina em pessoas com diabetes tipo 2 que necessitam de controle glicêmico adicional, exceto quando houver suspeita de catabolismo, hiperglicemia ou diabetes autoimune.
Uma metanálise de 2021 relatou redução de 12% na mortalidade por todas as causas quando agonistas de GLP-1 são usados no tratamento do diabetes tipo 2, além de melhora significativa nos desfechos cardiovasculares e renais em comparação com não usuários. Uma metanálise de 2023, incluindo 13 ensaios de desfechos cardiovasculares, relatou que os inibidores de SGLT2 reduzem o risco de eventos cardiovasculares adversos maiores em três pontos, especialmente em indivíduos com taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) abaixo de 60 mL/min, enquanto os agonistas do receptor de GLP-1 foram mais benéficos em pessoas com eGFR mais elevada. De modo semelhante, a redução relativa de risco com inibidores de SGLT-2 foi maior em populações com maior proporção de albuminúria, mas essa relação não foi observada para agonistas do receptor de GLP-1. Isso sugere uso diferencial dessas duas classes em pessoas com função renal preservada ou reduzida, ou com e sem nefropatia diabética, respectivamente. Os agonistas de GLP-1 e os inibidores de SGLT2 reduzem a HbA1c por mecanismos diferentes e podem ser combinados para efeito potencializado. Eles podem oferecer efeitos cardioprotetores aditivos.
A Food and Drug Administration dos Estados Unidos não aprovou agonistas de GLP-1 para o tratamento do diabetes tipo 1, mas eles já foram usados off-label em associação com insulina.
Obesidade Os agonistas de GLP-1 são recomendados como terapia adjuvante à intervenção no estilo de vida (restrição calórica e exercício) em pessoas com IMC 30 kg/m² ou com IMC 27 kg/m² e pelo menos uma comorbidade relacionada ao peso, como hipertensão arterial ou hipercolesterolemia. Alguns agonistas de GLP-1 são mais eficazes do que outros medicamentos para perda de peso, mas a cirurgia bariátrica ainda é considerada a forma mais eficaz e sustentável de perder peso. A genética parece desempenhar papel tanto na eficácia da perda de peso com GLP-1 quanto nos efeitos adversos. Os efeitos redutores de peso dos agonistas de GLP-1 resultam de uma combinação de efeitos periféricos e atividade no sistema nervoso central. No cérebro, os agonistas de GLP-1 reduzem o peso ao atravessar a barreira hematoencefálica, por difusão passiva ou transcitose mediada por receptor, e ao ativar diretamente os hormônios de saciedade no hipotálamo.
Três medicamentos autoinjetáveis de GLP-1 são aprovados especificamente para controle de peso: semaglutida (Wegovy), tirzepatida (Zepbound), e liraglutida (Saxenda).
Estudos relataram que, em média, as pessoas recuperam mais da metade (50–70%) do peso perdido no prazo de um ano após interromper qualquer um desses medicamentos. As pessoas retornam ao peso anterior em até um ano e meio após suspender esses medicamentos.
Doença hepática esteatótica associada à disfunção metabólica Uma revisão sistemática de 2023 relatou que os agonistas de GLP-1 são tão eficazes no tratamento da doença hepática esteatótica associada à disfunção metabólica (MASLD) quanto os medicamentos atualmente em uso, pioglitazona e vitamina E. O estudo observou redução de esteatose, necrose em balonização, inflamação lobular e fibrose.
A Wegovy (semaglutida) é aprovada pela FDA para tratar MASH (esteato-hepatite associada à disfunção metabólica) com fibrose hepática estágio 2 ou 3. O mecanismo de ação desse tratamento ainda está em investigação, mas a primeira parte dos ensaios clínicos de fase 3 mostrou redução de 60% na inflamação hepática. Ensaios clínicos estão em andamento.
Efeitos adversos Os efeitos adversos mais comuns dos agonistas de GLP-1 são gastrointestinais. Esses efeitos limitam a dose máxima tolerada e exigem escalonamento gradual da dose. Náusea, vômito, diarreia e constipação são frequentemente relatados. A náusea está diretamente relacionada à concentração sérica e é relatada em até três quartos das pessoas que usam agonistas de GLP-1 de ação curta, mas em menos pessoas entre as que usam agonistas de ação longa. Reações no local da injeção são comuns, especialmente com fármacos de ação mais curta.
Os agonistas de GLP-1 parecem aumentar o risco de neuropatia óptica isquêmica anterior não arterítica.