Нибрин (), также известный как NBN или Nbs1 — белок, кодируемый у человека геном NBN.
Функция Нибрин — белок, связанный с репарацией двойных разрывов нитей (DSB), которые наносят серьезный ущерб геному. Это белок из 754 аминокислот определен как член NBS1/hMre11/Rad50 (N/M/R, более известный как MRN), комплексf репарации двойных разрывов цепочки ДНК. Этот комплекс опознаёт повреждение ДНК и быстро перемещается в сайты DSB и формирует ядерные центры. Он также играет важную роль в регуляции сложной деятельности белка (MRN), которая включает конечную обработку как физиологических так и мутагенных двойных разрывов цепочки ДНК (DSB).
Клеточный отклик на DSB Клеточный отклик осуществляется с помощью датчиков повреждения, эффекторов репарации повреждений и передачи сигналов. Центральная роль заключается в отведении ATM путём активации сигнализации DSB каскада, фосфорилирования нижерасположенных субстратов, таких как гистоны и NBS1. NBS1 перемещается на сайты DSB взаимодействием доменов FNA/BRCT с фосфорилированным гистоном H2AX. После взаимодействия с С-концевым связывающим нибрин доменом hMre11, hMre11 и hRad50 перемещаются из цитоплазмы в ядро, затем на сайты DSB. В конце концов, перемещаются в N/M/R, где они сосредотачиваются на месте поврежденияMolecular Biology .
Двойные разрывы нитей (DSB) DSB происходят во время V(D)J рекомбинации в период раннего развития B и Т-клеток. Это момент, когда клетки иммунной системы развиваются и DSB происходят при развитии лимфоидных клеток. DSB также происходят при переключении класса иммуноглобулина в зрелых В-клетках. Чаще, однако, DSB вызываются мутагенными агентами, такими как радиомиметические химические вещества и ионизирующее излучение (IR).
Мутации DSB Как уже упоминалось, DSB приводят к серьезным повреждениям ДНК. Мутации, вызывающие дефекты репарации DSB, как правило, накапливают не-репарированные DSB. Одна из таких мутаций связана с синдромом повреждения Неймегена (NBS), болезнью радиационной гиперчувствительности. Это редкое наследственное аутосомно-рецессивное условие хромосомной нестабильности. Оно связано с мутациями в экзонах 6-10 в гене NBS1, что приводит к усечению белка. Характеристики NBS включают микроцефалию, черепно-мозговые характеристики, , нарушение полового созревания, иммунодефицитные/повторяющиеся инфекционные заболевания и предрасположенность к раку. Это предрасположенность к раку может быть связана с DSB, происходящей при развитии лимфоидных клеток.
Рождаемость Два взрослых сиблинга, оба гетерозиготные для двух специфических нонсенс-мутаций NBS1, демонстрируют клеточную чувствительность к радиации, хромосомную нестабильность и дефекты рождаемости, но не дефекты развития, которые обычно присутствуют у других больных NBS. Эти люди, кажется, в первую очередь демонстрируют дефекты в гомологичной рекомбинации, процессе, который аккуратно репарирует двойные разрывы нитей, как в соматических клетках, так и во время мейоза.
Ортологи NBS1 были изучены у мышей и растения Arabidopsis. NBS1 мутантных мышей отображает чувствительность клеток к радиации и бесплодие самок мышей из-за отказа оогенеза. Исследования NBS1 мутантов Arabidopsis показали, что NBS1 играет роль в рекомбинации на ранних стадиях мейоза.
Гиперэкспрессия NBS1 при раке NBS1 играет важную роль в микрогомологически опосредованном присоединении конца (MMEJ) репарации двойных разрывов ДНК. Это один из 6 ферментов, необходимых для этой склонности к ошибке путей репарации ДНК. NBS1 сверхэкспрессируется в некоторых раковых заболеваниях предстательной железы, при раке головы и шеи и в плоскоклеточном рак полости рта.
Рак очень часто бывает из-за дефицита экспрессии одного или более генов репарации ДНК, но сверхэкспрессия гена репарации ДНК при раке меньше обычной. Например, по крайней мере, 36 ферментов репарации ДНК, при мутационных дефектах в клетках зародышевой линии, вызывают повышенный риск рака (наследственные )Bernstein C, Prasad AR, Nfonsam V, Bernstein H. (2013). DNA Damage, DNA Repair and Cancer, New Research Directions in DNA Repair, Prof. Clark Chen (Ed.), ISBN 978-953-51-1114-6, InTech, http://www.intechopen.com/books/new-research-directions-in-dna-repair/dna-damage-dna-repair-and-cancer . Точно так же, по крайней мере, 12 генов репарации ДНК, что было установлено, эпигенетически репрессированы в одном или нескольких видах рака. Как правило, недостаточная экспрессия фермента репарации ДНК приводит к увеличению не репарированных повреждений ДНК, которые посредством ошибок репликации, приводят к мутациям и раку. Тем не менее, NBS1 опосредует репарацию MMEJ весьма неточно, так что в этом случае сверхэкспрессия, а не обычная экспрессия, по-видимому, приводит к раку.
Взаимодействия Нибрин было выявлено, взаимодействует с:
ATM, BRCA1, , MRE11A, Rad50 и .
Примечания
Литература
Ссылки GeneReviews/NCBI/NIH/UW entry on Nijmegen Breakage Syndrome