Вортиоксетин (Lu AA21004, торговое наименование Бринтелликс (Brintellix), Trintellix) — атипичный антидепрессант (серотониновый модулятор и стимулятор)US Label Last updated July 2014 after review in September, 2014. Versions of label are available at FDA index page Page accessed January 19, 2016, разработанный компанией Lundbeck в партнерстве с Takeda. Европейским колледжем нейропсихофармакологии (ECNP) предложена классификация психофармакологических агентов, согласно которой вортиоксетин относится к новому классу антидепрессантов мультимодального действия. Под «модальностью» понимают «класс» фармакологических мишеней, на которые воздействует фармакологический агент. Для антидепрессантов это три классических модальности: ингибирование обратного захвата моноаминов, прямая рецепторная активность и ингибирование катаболизма моноаминов. Вортиоксетин ингибирует обратный захват серотонина и непосредственно связывается с несколькими подтипами серотониновых рецепторов. Предполагается, что следствием такого механизма действия является повышение эффективности, улучшение переносимости и ускорение наступления терапевтических эффектов.
Вортиоксетин одобрен для лечения депрессивного расстройства в США, Канаде, Евросоюзе, Российской Федерации и других странах.
Клиническими особенностями вортиоксетина являются: Собственный прокогнитивный эффект. У многих пациентов, достигших ремиссии, когнитивный дефицит сохраняется даже на фоне приема унимодального антидепрессанта. Предполагается концепция «когнитивной ремиссии» Минимальное, либо отсутствие негативного влияния на сексуальную функцию Не провоцирует нарушения сна Отсутствие значимого влияния на способность управлять транспортными средствами Отсутствие значимого влияния на массу тела при длительном применении Минимальная выраженность синдрома отмены. Возможна одномоментная отмена вортиоксетина. Тем не менее, в случае длительного применения вортиоксетина в суточной дозе 15 и 20 мг, рекомендовано снижать его дозу до 10 мг/сут за неделю до полной отменыBRINTELLIX. FULL PRESCRIBING INFORMATION (FDA) http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/index.cfm?fuseaction=Search.Label_ApprovalHistory#labelinfo
Фармакология
Фармакодинамический профиль in vitro Ингибирует переносчик серотонина (SERT). Не имеет клинически значимого сродства к , Ki = 113 нМ) и , Ki > 1000 нМ).
Является полным агонистом 5-HT1A рецепторов, частичным агонистом (с низкой эффективностью агонизма, Emax) 5-HT1B рецепторов и антагонистом 5-HT1D, 5-HT3 и 5-HT7 рецепторов.
Мишень*Аффинность (сродство)Функциональная силаKi, (нМ)IC50 / EC50 (нМ)Emax (%)SERT1,65,4-5-HT1A15200965-HT1B33120555-HT1D54370-5-HT33,712-5-HT719450- * человеческие изоформы
Согласно современным представлениям, клиническая «ценность» прямых агонистов 5-HT1A рецепторов непосредственно определяется величиной их внутренней активности (эффективности агонизма). Довольно низкая антидепрессивная и прокогнитивная активность таких частичных 5-HT1A-агонистов, как буспирон и тандоспирон, связана с тем, что эффективность агонизма (Emax) буспирона составляет 30 % от таковой серотонина, а тандоспирона — 55-85 %. Таким образом, наибольшим терапевтическим потенциалом обладают лишь агенты с эффективностью агонизма близкой (полные и почти-полные агонисты), либо превышающей таковую серотонина (суперагонисты) в отношении постсинаптических 5-HT1A рецепторов. Вортиоксетин является почти-полным агонистом (Emax = 96 %) постсинаптических 5-HT1A рецепторов.
Фармакокинетика у человека Абсолютная биодоступность при приеме внутрь — 75 %
Tmax — 7-8 ч
T1/2 — 57 ч
Связь с белками крови — 99 %
Метаболиты не активны. Метаболизируется, главным образом, посредством изоферментов системы цитохрома P450 семейством: CYP2D6, а также CYP3A4/5, CYP2C9, CYP2C19, CYP2A6, CYP2C8 и CYP2B6.
Ингибиторы CYP2D6 (например, бупропион), повышают плазменную концентрацию вортиоксетина, в связи с чем может потребоваться коррекция дозы вортиоксетина.Brintellix SPC (EMA) http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/002717/WC500159449.pdf
Предполагаемый механизм действия in vivo 5-HT1 — тормозные рецепторы (вызывают гиперполяризацию мембраны и торможение нейрона), то есть снижают вероятность возникновения потенциала действия.
5-HT3 и 5-HT7 — возбуждающие рецепторы (вызывают деполяризацию мембраны и повышают вероятность возникновения потенциала действия).
Принципиальным отличием вортиоксетина от СИОЗС является не только более быстрое и более выраженное повышение уровня синаптического серотонина, но и повышение высвобождения катехоламинов (норадреналина и дофамина) в коре головного мозга. СИОЗС же, зачастую, наоборот — снижают уровень катехоламинов, вызывая или ухудшая симптомы дефицита положительных эмоций, снижение мотивации, когнитивные нарушения и сексуальную дисфункцию. Одним из механизмов развития такого СИОЗС-индуцированного нейрокогнитивного дефицита может быть активация серотонином в коре головного мозга, тормозных вставочных ГАМКергических нейронов (через 5-HT3 и 5-HT7 рецепторы), регулирующих активность восходящих катехоламинергических систем. В этом плане, сочетанный антагонизм вортиоксетина к 5-HT3 и 5-HT7 рецепторам, представляется синергическим. Помимо увеличения высвобождения всех трех моноаминов, вортиоксетин также повышает корковый уровень ацетилхолина и гистамина.
В соответствии с гипотезой, что прямая модуляция активности рецепторов, регулирующих нейронные системы отрицательной обратной связи, может повышать высвобождение нейротрансмиттера, однократная доза вортиоксетина вызывает вдвое более выраженное повышение уровня внеклеточного серотонина в гиппокампе, по сравнению с эквивалентной (по оккупированности SERT) дозой СИОЗС. Один из механизмов такого эффекта связывают с антагонизмом в отношении 5-HT3 и 5-HT7 рецепторов, поскольку добавление к СИОЗС селективных антагонистов 5-HT3 или 5-HT7 рецептора дополнительно повышает внеклеточный уровень серотонина.
Известно, что 5-HT1A ауторецепторы, локализующиеся на дендритах и телах серотонинергических нейронов дорсального ядра шва (DRN), снижают частоту их спонтанных разрядов. Острое введение СИОЗС приводит к повышению уровня синаптического серотонина в DRN. В результате частота спонтанных разрядов серотонинергических нейронов быстро снижается. 5-HT1A соматодендритные ауторецепторы данной локализации постепенно теряют чувствительность к серотонину (десенситизируются) и частота спонтанных разрядов нейронов восстанавливается. Восстановление частоты спонтанных разрядов серотонинергических нейронов при продолжительном введении СИОЗС наступает через >7 дней. Введение вортиоксетина также, в первые часы, подавляет биоэлектрическую активность нейронов DRN, но характеризуется значительно более быстрым её восстановлением до исходного уровня — 24 ч. Постсинаптические 5-HT1A рецепторы, расположенные в коре головного мозга и гиппокампе десенситизации не подвергаются и ответственны за развитие терапевтических эффектов на всем протяжении введения препарата.
По-видимому, блокируя 5-HT3 рецепторы в продолговатом мозге, вортиоксетин снижает тормозное влияние серотонина на активность норадренергических нейронов голубого пятна (LC). Таким образом, введение вортиоксетина, в противоположность СИОЗС(Н), не сопровождается снижением частоты спонтанных разрядов норадренергических нейронов LC .
Постсинаптические 5-HT1A,также как 5-HT3 и 5-HT7 рецепторы располагаются на ГАМКергических интернейронах в префронтальной коре и гиппокампе. Считается, что стимуляция 5-HT1A, равно как и блокада 5-HT3 и 5-HT7 рецепторов данной локализации, снижает тормозное влияние ГАМКергических интернейронов (дезингибирует) на пирамидные глутаматергические нейроны, посылающие нисходящие эфференты, заканчивающиеся возбуждающими синапсами на телах дофаминергических нейронов вентральной области покрышки (VTA) и норадренергических нейронов LC. Таким образом, уровень дофамина и норадреналина в префронтальной коре и вентральном гиппокампе возрастает за счет повышения биоэлектрической активности восходящих катехоламинергических структур вследствие дезингибирования корковых пирамидных нейронов.
5-HT1B и 5-HT1D рецепторы, в частности, локализуются на пресинаптической мембране моноаминергических нейронов. Антагонизм вортиоксетина в отношении данных рецепторов может также вносить вклад в повышение синаптического уровня всех трех моноаминов в области проекций нейронов DRN, VTA и LC.
Механизм повышения уровня ацетилхолина и гистамина в префронтальной коре и гиппокампе пока изучен недостаточно.
Эффекты в доклинике Доклинические исследования показали, что мультимодальный фармакологический профиль вортиоксетина определяет его отличия от СИОЗС и СИОЗСН по ряду аспектов. В частности, вортиоксетин эффективен в СИОЗСН-нечувствительных моделях депрессии у животных (модель острой отмены прогестерона). Клинические и доклинические данные свидетельствуют о том, что острая отмена прогестерона может вызывать депрессию, тревогу, раздражительность, ангедонию и социальную отстраненность. Данная модель считается СИОЗС- и СИОЗСН-нечувствительной. Тем не менее, в данной модели эффективны селективный агонист 5-HT1A (флесиноксан) и селективный антагонист 5-HT3 (ондансетрон).
Аналогичным образом вортиоксетин оказался эффективен в модели когнитивных нарушений, вызванных истощением серотонина ингибитором триптофангидроксилазы. Эсциталопрам и дулоксетин оказались в данной модели неэффективными, в отличие от селективного агониста 5-HT1A флесиноксана. Кроме того, введение вортиоксетина в течение 1 месяца, частично компенсировало нарушения визуально-пространственной памяти у 12-месячных мышей, при этом флуоксетин был неэффективен.
Исследования ЭЭГ показали большие различия эффектов вортиоксетина и СИОЗС(Н) на биоэлектрическую активность коры головного мозга. В отличие от эсциталопрама и дулоксетина, вортиоксетин дозозависимо повышал уровень бодрствования, как и флесиноксан, дулоксетин и ондансетрон, но не эсциталопрам. Количественный спектральный анализ ЭЭГ показал, что вортиоксетин повышает мощность θ (4–8 Hz), α (8–12 Hz) и γ (30–50 Hz) осцилляций во фронтальной коре. Дулоксетин же не влиял на θ- и γ-ритм, но снижал мощность α-ритма, а эсциталопрам не вызывал никаких изменений. Ондансетрон (селективный антагонист 5-НТ3 рецептора) и селективный 5-НТ7-антагонист SB-269970 (≈31-35 % occupancy) повышал мощность θ-ритма. Флесиноксан (≈41 % occupancy) повышал мощность θ- и γ-ритма. Таким образом, вортиоксетин отличается от эсциталопрама и дулоксетина тем, что усиливает амплитуду θ-, α- и γ-осцилляций в коре лобных долей головного мозга. Следствием этого, вероятно, и является активация корковых сетей, отвечающих за когнитивные функции.
Клинические исследования эффективности
Большое депрессивное расстройство При большом депрессивном расстройстве (БДР), вортиоксетин изучался в 12 краткосрочных (6-, 8- и 12-недельных) рандомизированных двойных-слепых контролируемых клинических исследованиях в суточных дозах 5 мг, 10 мг, 15 мг и 20 мг (NCT00839423 NCT00735709, NCT01140906, NCT01153009, NCT01163266, NCT00811252, NCT01422213, NCT01488071, NCT00672620, NCT00672958, NCT00635219, NCT01179516). Из них 11 были плацебо-контролируемыми. В 8 из них вортиоксетин показал статистически значимое превосходство над плацебо (NCT00839423, NCT00735709, NCT01140906, NCT01153009, NCT01163266, NCT00811252, NCT01422213) и агомелатином (NCT01488071) .