Абрахам, Эдвард Пенли

Эдвард Пенли Абрахам (; 10 июня 1913, Саутгемптон, Хэмпшир — 9 мая 1999) — британский биохимик, участвовавший в определении структуры пенициллина.

Кавалер Ордена Британской империи, член Лондонского королевского общества (1958)Abraham; Sir; Edward Penley (1913 - 1999)David S. Jones, John H. Jones. Sir Edward Penley Abraham CBE // Biogr. Mems Fell. R. Soc. 2014. V. 60. P. 5-22..

Биография

Ранние годы жизни Эдвард Абрахам родился 10 июня 1913 года в городе Саутгемптон, Хэмпшир. Его родителями были Альберт Пенли Абрахам, работавший таможенным и акцизным чиновником, и Мария Агнесс Абрахам (урождённая Харни), родившаяся в Ирландии в семье плотника.

В 1924 году Абрахам поступил в школу имени Короля Эдварда VI в Саутгемптоне по стипендии, обнаружив выдающиеся способности как к спорту, так и к науке.

В 1932 году Абрахам как стипендиат от города Саутгемптон был приглашён в Королевский колледж при Оксфорде (который ещё во время обучения Абрахама в школе выдал ему стипендию). Его первым наставником был Фредерик Чатауэй. Однако вскоре после этого Абрахам начал работать под руководством Уилсона Бэйкера, который, по признанию Абрахама, оказал на него самое раннее научное влияние. Возможно Бэйкер, являясь основателем Оксфама также привил ему склонность к благотворительности.

Первые научные работы В 1936 году Абрахам окончил колледж, получив диплом с отличием, в 1936—1938 годах приступил к научно-исследовательской деятельности в Оксфорде в лаборатории Дайсона Перринса под руководством Роберта Робинсона, где занимался написанием докторской диссертации, посвящённой химии пептидов и белков. В то время Робинсон увлёкся работами, посвящёнными гипотезе циклолов (первой структурной модели образования белков) и предложил Абрахаму проводить исследования по этой теме. В это время Абрахам твёрдо решил заняться биохимией и не изменил своему решению. В процессе работы над диссертацией он впервые смог закристаллизовать лизоцим из яичного белкаE. P. Abraham, R. Robinson. Crystallization of lysozyme // Nature. 1973. V. 140. P. 24. Абрахам также впервые исследовал использование фталильной защиты аминогрупп для пептидного синтеза, хотя его работы по этой теме никогда не были опубликованы.

В 1938—1939 гг. до своего возвращения в Англию Абрахам работал в лаборатории Ханса фон Эйлера-Хельпина в Стокгольме, где проводил эксперименты по исследованию ФАДа .

Военное время Когда началась война, Абрахам не смог вернуться на родину из-за серьёзной инфекции, поразившей его ноги. В конце 1939 года он всё же отправился в Англию, где планировал продолжить работу над своей докторской диссертацией, однако к тому времени теория циклолов была опровергнута, и Робинсон настоял на том, чтобы Абрахам прекратил исследования в области химии белка. Абрахам продолжил работу под руководством недавно получившего докторскую степень Говарда Уолтера Флори, который отговорил его от военной службы, которой Абрахам в то время собирался заняться. Вместо этого он решил совместно с Эрнстом Борисом Чейном исследовать явление травматического шокаE.P. Abraham, G. M. Brown, E. Chain, H. W. Florey, A. D. Gardner, A. G. Sanders. Tissue autolysis and shock // Exp. Physiol. 1941. V. 31. P. 79-100..В 1940 году он присоединился к научно — исследовательской группе Флори при Линкольн-колледже при Оксфорде, где он проработал вплоть до своего выхода на пенсию в 1980 году.

Последние годы жизни Несмотря на то, что Абрахам оставил свою должность в университете Оксфорда в 1980 году, он продолжил участвовать в жизни школы имени Уильяма Дана и часто посещал международные конференции ещё как минимум 10 лет.

Будучи на пенсии, Абрахам неоднократно посещал школу имени Короля Эдварда VI. Когда в 1977 году перед правлением школы встал выбор между её независимостью и соответствием государственной системе, которая осуждала отбор при поступлении согласно способностям учеников, Абрахам сделал всё возможное, чтобы сохранить финансовую независимость школы. На пожертвованные им средства были основаны новые лаборатории, организованы стипендии по химии и биологии.

Начиная с 1990 года Абрахам полностью отошёл от дел. В 1993 году он пережил серьёзный приступ синдрома Гийена — Барре. Его последняя научная статья была опубликована в 1996 годуE.P. Abraham, P. A. Whiteman.Phenoxymethylpenicillinamidohydrolases from Penicilliumchrysogenum // FEBS Lett. 1941. V. 394. P. 31-33., а свою последнюю поездку за границу он предпринял в 1997 году. Абрахам умер в больнице Святого Люка в Хэдингтоне 9 мая 1999 года. По своему завещанию, составленному в 1980 году, он оставил большую часть своего состояния, которое составляло 10 миллионов фунтов, доверительному фонду Абрахама и другим благотворительным организациям. Он также оставил 1 миллион фунтов Линкольн-колледжу, школе имени Короля Эдварда VI и Лондонскому королевскому обществу.

Научно-исследовательская деятельность

Определение структуры пенициллина В 1939 году Абрахам присоединился к исследованиям антибактериальных препаратов, проводимых Флори и Чейном. Одним из изучаемых объектов был пенициллин. На той стадии исследования он представлял собой сложную смесь веществ, содержащую сильнодействующий компонент, обладающий антибиотической активностью. 25 мая 1940 года Флори удалось доказать, что пенициллин является потенциальной панацеей от большинства бактериальных инфекций. Абрахам принимал активное участи в его выделении.E.P. Abraham, E. Chain. Purification and some physical and chemical properties of penicillin // Br. J. Exp. Path. 1942. V. .23. P. 103—115. Он также был участником первых клинических испытаний пенициллина на людяхE.P. Abraham , H. W. Florey. The work on penicillin at Oxford // J. Hist. Med. 1951. V. 6. P. 302—317..

В сентябре 1942 года Абрахам и Чейн путём окисления бромной водой получили доказательства того, что при кислотном гидролизе пенициллина получается аминокислота, которой была присвоена формула C5H11O7N, впоследствии оказавшаяся неверной. Абрахам выделил эту аминокислоту, назвав её пеницилламин.

В июле 1943 было показано, что пеницилламин содержит серу. Далее Абрахам доказал, что он представляет собой α-амино-β-меркаптокислоту, формула которой C₅H₁₁NO₂S. Затем удалось выяснить, что пеницилламин на самом деле представляет собой β-β-диметилцистеин.

В ходе продолжавшихся исследований Робинсон сделал вывод, что пенициллин представляет собой тиазолидино-оксазолоновую структуру. Однако Абрахам не мог найти этому подтверждение и предположил β-лактамную структуру, изомерную той, что предложил Робинсон, и показал её Чейну. Он и Бейкер решили, что структура Абрахама гораздо больше удовлетворяет имевшимся данным. В итоге она была включена в отчёт Робинсона без его ведома, что привело к длительной размолвке между ним и Абрахамом. Этот отчёт был опубликован 22 октября 1943 годаE.P. Abraham,E. Chain, W. Baker, R. Robinson.Further studies of the degradation of penicillin. Formation of penilloaldehyde. Its oxidation to acid C8H13O3N. Structure of penilloaldehyde. Structure of penillic acid. Structures for penicillin (oxazolone-thiazolidine and β-lactam structures) // British Ministry of Supply Penicillin Production Committee Report no. 103, 23 October 1943..

В 1945 году Дороти Кроуфут-Ходжкин подтвердила структуру Абрахама кристаллографически.

Открытие, определение структуры и исследование цефалоспорина C В ближайшие послевоенные годы Абрахам работал над несколькими темами, связанными с антибиотиками. Когда в 1948 году он вернулся в Оксфорд, произошло два события, значительно повлиявших на всю его дальнейшую работу. Во-первых, Флори пригласил Гая Ньютона в школу имени сэра Уильяма Дана для написания докторской диссертации, а во-вторых, Джузеппе Бротзу, итальянский фармаколог, послал Флори культуру Cephalosporium acremonium, обладающими свойствами антибиотика.

Флори поместил Ньютона под непосредственное руководство Абрахама. После предварительного исследования культуры, присланной Бротзу, было показано, что она представляет собой сложную смесь различных веществ и разделяется на гидрофильную и гидрофобную фракции. Основным компонентом гидрофильной фракции оказался цефалоспорин P, названным так, потому что он содержался в грам- положительных бактериях (positive — положительный)E.P. Abraham,H. S. Burton, H. M. E. Cardwell.Cephalosporin P1 and helvolic acid // Biochem. J. 1956. V. 62. P. 171—176. , а в гидрофильной — цефалоспорин N, так как он содержался в грам- отрицательных бактериях (negative — отрицательный). Он обладал свойствами, подобными свойствам пенициллина, и поэтому было принято решение о его дальнейшем исследовании, в ходе которых он показал исключительную антибиотическую активность и был переименован из цефалоспорина N в пенициллин NE.P. Abraham, G. G. F. Newton, C. W. Hale. Purification and some properties of cephalosporin N, a new penicillin // Biochem. J. 1954. V. 58. P. 94-102..

В сентябре 1953 года в процессе его выделения в смеси был обнаружен ещё один компонент, проявлявший антибиотическую активность и устойчивый к действию пенициллазы. Абрахам и его сотрудники назвали его цефалоспорин СE.P. Abraham, G. G. F. Newton. Isolation of cephalosporin C, a penicillin-like antibiotic containing d-α-aminoadipic acid // Biochem. J. 1956. V. 62. P. 651—658..

Позднее Флори удалось показать, что цефалоспорин С не токсичен и способен побеждать стрептококковые инфекции, смертельные в отсутствие лечения этим препаратом.

В 1959 году структура цефалоспорина С была окончательно установлена. Подробная информация по структуре цефалоспорина была опубликована в 1961 годуE.P. Abraham, G. G. F. Newton. The structure of cephalosporin C // Biochem. J. 1961. V. 79. P. 377—393., за которой тут же последовало её кристаллографическое подтверждение.

Бета-лактамазы В сотрудничестве с Чейном, Абрахам в 1940 году обнаружил, что препараты пенициллина инактивируются бета-лактамазами, содержащимися в экстракте пенициллинустойчивых штаммов B.coli. В 1944 году он показал, что действие этих ферментов основано на раскрытии бета-лактамного кольцаE.P. Abraham,E. Chain, W. Baker & R. Robinson. Mechanism of action of penicillinase // Medical Research Council Committee on Penicillin Synthesis Report no. 21,1944..

После того, как цефалоспорин был выделен, его устойчивость к пенициллиназе послужила толчком к ускорению её исследований. В ходе исследований был обнаружен конкурентный ингибитор к этому ферментуE.P. Abraham,G. G. F. Newton.Cephalosporin C, a new antibiotic containing sulphur and d-α-aminoadipic acid // Nature. 1955. V. 175. C. 548.. Культура B. coli, как оказалось, производит две бета-лактамазы. Они были обозначены соответственно бета-лактамаза I и II. Бета-лактамаза I была неактивна по отношению к цефалоспорину С, в отличие от бета-лактамазы II. Определение механизма работы этого и похожих ферментов, а также определения дальнейшей судьбы продуктов распада цефалоспорина С, гораздо более сложных, чем в случае пенициллина, стали главными направлениями дальнейших исследований Абрахама.

β-Лактамный синтез антибиотиков