Гистидиндекарбоксилаза (сокр. ГДК, HDC, КФ 4.1.1.22) — декарбоксилирующий фермент из класса лиаз, катализирующий процесс декарбоксилирования молекулы протеиногенной аминокислоты гистидина по реакции:
с образованием гистамина и углекислого газа соответственно. У млекопитающих гистамин является важным биогенным амином с регуляторной ролью в нейротрансмиссии, секреции соляной кислоты желудка и иммунном ответе. Фермент проявляет абсолютную субстратную специфичность.
В качестве кофермента ГДК использует пиридоксальфосфат (PLP)— кофактор, сходный со многими декарбоксилазами аминокислот.
Гистидиндекарбоксилаза является единственным участником пути синтеза гистамина, происходящего в одностадийной реакции. Гистамин не может быть получен каким-либо другим известным ферментом.
Эукариоты, а также грамотрицательные бактерии имеют общую HDC, в то время как грамположительные бактерии используют эволюционно несвязанные пирувоилзависимые HDC.
У человека ГДК кодируется геном HDC, локализованном на длинном плече (q-плече) 15-й хромосомы.
Структура
Гистидиндекарбоксилаза представляет собой пиридоксальзависимую декарбоксилазу группы II вместе с декарбоксилазой ароматических аминокислот и тирозиндекарбоксилазой. HDC экспрессируется в виде зимогена массой 74 кДа, который не является ферментативно функциональным. Только после посттрансляционной модификации фермент становится активным. Эта модификация состоит из усечения бо́льшей части С-концевой цепи белка (частичный протеолиз), уменьшая молекулярную массу пептида до 54 кДа.
Гистидиндекарбоксилаза существует как гомодимер с несколькими аминокислотами из соответствующей противоположной цепи, стабилизирующей активный сайт HDC. В состоянии покоя HDC пиридоксальфосфат ковалентно связывается как основание Шиффа с лизином 305 и стабилизируется несколькими водородными связями с соседними аминокислотами — аспартатом 273, серином 151 и серином 354 противоположной цепи. HDC содержит несколько областей, которые последовательно и структурно подобны тем, которые присутствуют в ряде других пиридоксальзависимых декарбоксилаз. Это особенно заметно вблизи остатка активного лизина 305.
Механизм катализа
HDC декарбоксилирует гистидин с использованием кофактора PLP, первоначально связанного как основание Шиффа, с лизином 305. Гистидин инициирует реакцию, вытесняя лизин 305 и образуя альдимин с PLP. Затем карбоксильная группа гистидина покидает молекулу, образуя углекислый газ. Наконец, PLP повторно образует свою исходное основание Шиффа в лизине 305, и гистамин высвобождается. Этот механизм очень похож на тот, который используется другими пиридоксальзависимыми декарбоксилазами. В частности, альдимин-промежуточное соединение является общей чертой всех известных PLP-зависимых декарбоксилаз. HDC является высокоспецифичной для её гистидинового субстрата.
Биологическое значение Гистидиндекарбоксилаза является основным биологическим источником гистамина. Гистамин является важным биогенным амином, который замедляет многочисленные физиологические процессы. Существует четыре разных рецептора гистамина: H1, H2, H3 и H4, каждый из которых несёт различное биологическое значение. H1 модулирует несколько функций центральной и периферической нервной системы, включая суточный ритм, температуру тела и аппетит. Активация H2-рецептора приводит к секреции желудочной кислоты и релаксации гладких мышц. H3 контролирует оборот гистамина путём ингибирования синтеза гистамина и его высвобождения. Наконец, H4 играет роль в хемотаксисе тучных клеток и производстве цитокинов.
У людей HDC в основном экспрессируется в тучных клетках и базофильных гранулоцитах. Соответственно, эти клетки содержат самые высокие концентрации гистаминовых гранул в организме. Гистамин тучных клеток обнаружен также в головном мозге, где он используется в качестве нейротрансмиттера.
Клиническое значение Антигистаминные препараты — это класс препаратов, предназначенных для снижения нежелательных эффектов вызванных избыточной секрецией гистамина в организме. Типичные антигистамины блокируют специфические рецепторы гистамина, в зависимости от того, какую физиологическую цель они выполняют. Например, дифенгидрамин, нацелен и ингибирует Н1-рецептор гистамина, и как следствие происходит облегчение симптомов аллергических реакций. Ингибиторы гистидиндекарбоксилазы могут быть предположительно использованы в качестве нетипичных антигистаминов. Было показано, что тритокуалин, а также различные катехины, такие как эпигаллокатехин-3-галлат, основной компонент зелёного чая, нацелены на HDC и гистамин-секретируемые клетки (тучные клетки, базофилы, эозинофилы и др.), снижая уровни гистамина и обеспечивая противовоспалительные, противоопухолевые и антиангиогенные эффекты.
Мутации в гене для гистидиндекарбоксилазы наблюдались в одном семействе с синдромом Туретта (TS) и, как полагают, не учитываются в большинстве случаев TS.
Примечания
Категория:Гены 15-й хромосомы человека Категория:КФ 4.1.1 Категория:Лиазы