Биоакти́вное стекло́ (также биостекло́) — биологически активный материал, на основе силикатного стекла, состоящий из стекловидной матрицы и микрокристаллов, применяемый для восстановления костей. Биоактивные стёкла относятся к керамике, способной взаимодействовать с тканями организма. После интеграции, контактируя со слюной или любой физиологической жидкостью, биостёкла способствуют образованию слоя карбонизированного гидроксиапатита и активации эндогенной реминерализации повреждённой ткани.
Биоактивные стёкла в основном производят из диоксида кремния с добавлением других оксидов. Наиболее известным составом биостекла является Bioglass 45S5, получаемый из диоксида кремния, оксида натрия, оксида кальция и пентаоксида фосфора. Последние разработки позволяют получать биоактивные стёкла на основе оксида бора и использовать полиэфирные добавки.
Изобретения
Первые открытия
Bioglass Изобрёл биоактивное стекло американский учёный Ларри Хенч (). Под впечатлением от случайного разговора с полковником, недавно вернувшимся с вьетнамской войны, о недостатке медицинских технологий, помогающих спасать конечности раненых, Хенч занялся работой по созданию биоматериалов, которые не отторгались бы человеческим организмом. Способы реконструкции повреждённых костных тканей с помощью имплантатов были известны, но проблема состояла в материале для имплантата, который должен быть биологически совместимым с тканью. Изначально предпочтение отдавалось биологически инертным материалам — коррозионно-стойким металлам, пластмассам и керамике. Такие материалы как титан и его сплавы, нержавеющая сталь, керамика нетоксичны и устойчивы к биохимическим воздействиям организма. Однако биоинертные материалы не нашли широкого применения в реконструктивно-восстановительной хирургии по причине отсутствия биоактивных покрытий, исключающих неизбежные реакции отторжения.
Команда Хенча выяснила, что гидроксиапатит Ca10(PO4)6(OH)2 образует чрезвычайно прочную связь со скелетом и является основной минеральной составляющей костей. Опыты с различными составами на основе гидроксиапатита позволили обнаружить, что он стимулирует остеогенез и играет важную роль в регуляции кальций-фосфатного обмена в организме, и что искомые свойства можно получить если придать материалу форму стекла пористой структуры.
В 1969 году был получен образец стекла с молекулярно-весовым соотношением компонентов: SiO2(45\%) + Na2O(24{,}5\%) + CaO(24{,}5\%) + P2O5(6\%), названного позднее Bioglass 45S5. Тед Гринли, доцент кафедры ортопедической хирургии в Университете Флориды, имплантировал образцы крысам. Через шесть недель Гринли позвонил Хенчу и сообщил, что образцы невозможно извлечь обратно.
Таким образом, Ларри Хенч смог добиться результата, при котором полученный материал настолько прочно интегрировался с костью, что его нельзя было удалить, не повредив кость. Хенч опубликовал свою первую работу на эту тему в 1971 году в издании Journal of Biomedical Materials Research. Его лаборатория продолжала работать над проектом в течение следующих 10 лет при постоянном финансировании от армии США. К 2006 году учёными по всему миру было опубликовано уже более 500 статей на тему биоактивных стёкол.
Развитие науки После открытия биоактивного стекла в 1969 году ряд исследователей инициировали серию международных симпозиумов по биоматериалам, посвящённых главным образом материалам для реконструктивной хирургии. По мере того как эти симпозиумы становились все более популярными, возникла идея создания специализированной организации по биоматериалам. The Society For Biomaterials было официально учреждено в США в апреле 1974 года. В марте 1976 года аналогичное общество () было создано в Европе.
Этапы развития биостекла условно разделяют на четыре периода: эпоха открытий (1969—1979 годы); эпоха клинического применения (1980—1995 годы); эпоха регенерации тканей (1995—2005 годы); эпоха инноваций (2005 — последующие годы).
До 1980-х годов исследования фокусировались на использовании биостекла в ортопедии и стоматологии для лечения дефектов костей, возникающих в результате травм или заболеваний. Дальнейшие исследования показали, что продукты растворения, возникающие в результате деградации биостекла, способны стимулировать не только процесс остеогенеза, но и , который приводит к образованию хряща. Взаимодействие биостекла с мягкими соединительными тканями была впервые продемонстрирована в 1981 году исследовательской группой доктора Джона Уилсона.
Новые направления
Боратные стёкла Базовые составы, применяемые для создания новых рецептур изготовления биоактивного стекла, в основном основывались на матрице из диоксида кремния. Большинство коммерческих биоактивных стекол содержат его в качестве основного компонента. Механизм связывания в таких биостеклах на основе силикатов заключается в частичном растворении благодаря присутствию оксидов-модификаторов (CaO и P2O5), что приводит к образованию слоя силикагеля и последующей преципитации слоя фосфата кальция. При исследовании других стеклообразующих компонентов были рассмотрены боратные стекла. Они относительно легкоплавки, обладают значительно меньшей, чем силикатные стёкла, вязкостью и характеризуются модулем упругости, наибольшим для стёкол с высоким содержанием щелочных оксидов. С появлением чистых боратных стёкол началось их изучение в целях использования в биомедицинских практиках.
Марина Ричард () первая исследовала замену SiO_2 на B_2O_3 в составе биостекла. В 2000 году Ричард исследовала скорость образования гидроксиапатита для первого боратного стекла в составе, аналогичном 45S5, но без диоксида кремния, в сравнении с базовым составом стекла 45S5 с небольшим содержанием кристаллической фазы. Для оценки образования гидроксиапатита на стекле был смоделирован бесклеточный процесс. Процесс включал реакцию частиц боратного стекла в фосфатном растворе K_2HPO_4 различной молярности при температуре 37 °C. Образование гидроксиапатита лучше всего наблюдалось в 0,1 М растворе фосфата для обоих стёкол. Продукты реакции были исследованы с использованием рентгеновской дифракции, инфракрасной спектроскопии, сканирующей электронной микроскопии,энергодисперсионной спектроскопии и масс-спектрометрии с индуктивно-связанной плазмой. Результаты работы бесклеточной модели были положительными, и за ними последовали дальнейшие исследования боратного биостекла. С использованием костных клеток были проведены эксперименты in vivo, которые успешно продемонстрировали рост тканей кости вокруг частиц боратного стекла, очень похожий на рост тканей в образце стекла Хенча состава 45S5. Успешная биологическая активность, полученная с первой композицией стекла без диоксида кремния, была взята за основу для получения других композиций.
Исследователи из Миссурийского университета науки и технологий Стив Юнг () и Делберт Дэй () испытывали действие биоактивного стекла различного состава на биологические жидкости (в частности, кровь). Один из образцов боратного биостекла, получивший название 13-93B3, содержал оксид кальция. В его состав в массовом эквиваленте входили следующие компоненты: B2O3(53\%) + CaO(20\%) + K2O(12\%) + Na2O(6\%) + MgO(5\%) + P2O5(4\%).
Новое изобретение было основано на способности организма образовывать волокна особого белка — фибрина — на повреждённых тканях, которые останавливают тромбоциты и являются скелетом образующегося тромба. Целью проекта стало создание биостекла, имитирующее микроструктуру фибринового сгустка. Из состава 13-93B3 учёные изготовили нановолокна размером от до , обладающие высокой пластичностью. Новый материал получил название DermaFuse.
После испытаний на лабораторных животных в 2011 году были проведены клинические испытания в Региональном медицинском центре округа Фелпс (Миссури, США) на пациентах с угрозой ампутации конечностей из-за инфицирования ран. У некоторых пациентов были язвы на венах голени, которые не заживали более года. Для лечения ран применялись прокладки из нановолокон DermaFuse. У всех двенадцати пациентов, больных диабетом и имеющих показания к ампутации, отмечались значительные улучшения и заживления ран практически без образования рубцов. Кроме того, DermaFuse оказался губительным для бактерий кишечной палочки, сальмонеллы и стафилококков.
Полиэфирные компоненты
Ограничивающими фактороми в использовании биоактивных стёкол являются их низкая прочность, хрупкость и ударная вязкость, что не позволяет их использовать для создания крупных нагружаемых изделий.
в 2016 году команда исследователей из Имперского колледжа Лондона и Миланского университета Бикокка разработала новое биостекло, отличающееся способностью к переносу веса и амортизации, имитируя таким образом физические качества живой хрящевой ткани. В его составе применяется кварц и поликапролактон — биоразлагаемый полиэфир с низкой температурой плавления. Физические свойства поликапролактона очень близки к свойствам хрящевой ткани, он обладает достаточной гибкостью и прочностью. Отпечатанные при помощи 3D-принтера необходимые по форме структуры после введения усиливают рост и регенерацию хрящевых клеток. Биоразлагаемый имплантат позволяет выдерживать вес пациента и обеспечивает возможность ходить без необходимости в дополнительных металлических пластинах или других имплантатах.
Генетическая теория С помощью биостекла учёные также пытаются найти решения к задаче по запуску регенерации тканей через активизацию процессов восстановления организма. Ионы, высвобождаемые из биоактивного стекла при растворении, стимулируют гены клеток к регенерации и самовосстановлению. Выдвинутая теория оставалась недоказанной на практике длительное время. Доказательство теории было получено через исследование с помощью ДНК-микрочипов. Первые исследования микрочипов на биоактивных стёклах продемонстрировали их влияние на активацию генов, связанных с ростом и дифференцировкой остеобластов. Поддержка внеклеточного матрикса и стимуляция адгезии «клетка-клетка» и «клетка-матрица» были усилены кондиционированной средой для культивирования клеток, содержащей продукты растворения биоактивного стекла.
Исследование пяти моделей in vitro с помощью ДНК-микрочипов с использованием пяти различных источников неорганических ионов обеспечило экспериментальные доказательства генетической теории остеогенной стимуляции. Контролируемое высвобождение биологически активных ионов Ca и Si из биоактивных стёкол приводит к усилению регуляции и активации семи семейств генов в остео-прогениторных клетках, которые вызывают быструю регенерацию кости. Ларри Хенч считал, что это позволит разработать новое поколение активирующих гены стёкол, предназначенное специально для тканевой инженерии и регенерации тканей на месте. Его выводы также указывают, что контролируемое высвобождение более низких концентраций ионов при растворении биоактивных стёкол может быть использовано для ангиогенеза.
Бесщелочные биостёкла Несмотря на то, что композиции на основе состава 45S5 были клинически применены для более чем 1,5 миллионов пациентов, они не лишены недостатков. Из-за высокого содержания щелочей в том числе наблюдаются: Высокая скорость растворения, вызывающая быструю , что может отрицательно влиять на баланс образования костной ткани, приводя к образованию зазора между костью и имплантатом; Плохая способность к спеканию и ранняя кристаллизация из-за узкого диапазона температур стеклования (~550°С) и начала кристаллизации (~610°С) препятствуют уплотнению и приводят к плохой механической прочности материала; Цитотоксический эффект, вызванный высокими дозами натрия вымываемого в культуральную среду; Для лечения с помощью стволовых клеток в случаях крупной реконструкции требуется использование клеточных каркасов с определённой, недоступной составу 45S5 пористостью.
Для устранения данных недостатков была разработана новая серия бесщелочных составов на основе диопсида CaMg(Si2O6), фторид-фосфата кальция Ca5(PO4)3F и трикальцийфосфата 3CaO*P2O5, сочетающихся в разных пропорциях.