Синдром полной нечувствительности к андрогенам

Синдром полной нечувствительности к андрогенам (СПНкА) — состояние, которое приводит к полной неспособности клеток реагировать на андрогеныHughes IA, Deeb A (December 2006). «Androgen resistance». Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. 20 (4): 577-98. doi:10.1016/j.beem.2006.11.003. PMID 17161333Galani A, Kitsiou-Tzeli S, Sofokleous C, Kanavakis E, Kalpini-Mavrou A (2008). «Androgen insensitivity syndrome: clinical features and molecular defects». Hormones (Athens). 7 (3): 217-29. doi:10.14310/horm.2002.1201. PMID 18694860Quigley CA, De Bellis A, Marschke KB, el-Awady MK, Wilson EM, French FS (June 1995). «Androgen receptor defects: historical, clinical, and molecular perspectives». Endocr. Rev. 16 (3): 271—321. doi:10.1210/edrv-16-3-271. PMID 7671849. Поэтому нечувствительность к андрогенам является клинически значимой, только когда она встречается у генетических мужчин (то есть у людей с Y-хромосомой или, более конкретно, с геном SRY). Невосприимчивость клеток к наличию андрогенных гормонов предотвращает маскулинизацию мужских половых органов у развивающегося плода, а также развитие вторичных половых признаков у мужчин в период полового созревания, но позволяет без значительных нарушений развитие женских половых органов и половое развитиеGiwercman YL, Nordenskjöld A, Ritzén EM, Nilsson KO, Ivarsson SA, Grandell U, Wedell A (June 2002). «An androgen receptor gene mutation (E653K) in a family with congenital adrenal hyperplasia due to steroid 21-hydroxylase deficiency as well as in partial androgen insensitivity». J. Clin. Endocrinol. Metab. 87(6): 2623-8. doi:10.1210/jc.87.6.2623. PMID 12050225 у генетических мужчин с СПНкА.

Все зародыши человека, будь то генетические мужчины или женщины, начинают своё развитие выглядя одинаково, с наличием как мюллерых протоков, так и протоков Вольфа. На седьмой неделе беременности начинается дифференциация пола. Мужские зародыши в норме начинают маскулинизироваться: развивается система протоков Вольфа, а система мюллеровых протоков регрессирует (обратное происходит в норме с женщинами). Этот процесс запускается андрогенами, продуцируемыми гонадами, которые у генетических женщин ранее становились яичниками, а у генетических мужчин — яичками из-за присутствия Y-хромосомы. Затем клетки генетических мужчин без СПНкА маскулинизируются, среди прочего, путем увеличения полового бугорка до полового члена (который у женщин становится клитором) и мошонки, куда впоследствии опускаются яички (у женщин же развиваются половые губы).

Генетически мужчины с СПНкА, однако, развиваются фенотипически в женщин, несмотря на присутствие Y-хромосомыZuccarello D, Ferlin A, Vinanzi C, Prana E, Garolla A, Callewaert L, Claessens F, Brinkmann AO, Foresta C (April 2008). «Detailed functional studies on androgen receptor mild mutations demonstrate their association with male infertility». Clin. Endocrinol. 68 (4): 580-8. doi:10.1111/j.1365-2265.2007.03069.x. PMID 17970778Ferlin A, Vinanzi C, Garolla A, Selice R, Zuccarello D, Cazzadore C, Foresta C (November 2006). «Male infertility and androgen receptor gene mutations: clinical features and identification of seven novel mutations». Clin. Endocrinol. 65 (5): 606-10. doi:10.1111/j.1365-2265.2006.02635.x. PMID 17054461Stouffs K, Tournaye H, Liebaers I, Lissens W (2009). «Male infertility and the involvement of the X chromosome». Hum. Reprod. Update. 15 (6): 623-37. doi:10.1093/humupd/dmp023. PMID 19515807Giwercman YL, Nikoshkov A, Byström B, Pousette A, Arver S, Wedell A (June 2001). «A novel mutation (N233K) in the transactivating domain and the N756S mutation in the ligand binding domain of the androgen receptor gene are associated with male infertility». Clin. Endocrinol. 54 (6): 827-34. doi:10.1046/j.1365-2265.2001.01308.x. PMID 11422119Lund A, Juvonen V, Lähdetie J, Aittomäki K, Tapanainen JS, Savontaus ML (June 2003). «A novel sequence variation in the transactivation regulating domain of the androgen receptor in two infertile Finnish men». Fertil. Steril. 79 Suppl 3: 1647-8. doi:10.1016/s0015-0282(03)00256-5. PMID 12801573, но у них будет отсутствовать матка и полость влагалища будут неглубокой. Гонады же, превратившиеся в яички, а не в яичники в более раннем отдельном процессе, также вызванном наличием Y-хромосомы, останутся неопущенными в том месте, где были бы яичники. Это приводит не только к бесплодию такого человека, а также увеличивает риск рака яичка на более поздних этапах жизни.

СПНкА является одной из трёх категорий синдрома нечувствительности к андрогенам (СНкА), поскольку СНкА дифференцируется в зависимости от степени маскулинизации половых органов: синдром полной нечувствительности к андрогенам (когда наружные гениталии имеют женский фенотип); синдром лёгкой нечувствительности к андрогенам (когда наружные гениталии имеют мужской фенотип) и синдром частичной нечувствительности к андрогенам (когда наружные гениталии частично, но не полностью, маскулинизированы)Ozülker T, Ozpaçaci T, Ozülker F, Ozekici U, Bilgiç R, Mert M (January 2010). «Incidental detection of Sertoli-Leydig cell tumor by FDG PET/CT imaging in a patient with androgen insensitivity syndrome». Ann Nucl Med. 24 (1): 35-9. doi:10.1007/s12149-009-0321-x. PMID 19957213Davis-Dao CA, Tuazon ED, Sokol RZ, Cortessis VK (November 2007). «Male infertility and variation in CAG repeat length in the androgen receptor gene: a meta-analysis». J. Clin. Endocrinol. Metab. 92 (11): 4319-26. doi:10.1210/jc.2007-1110. PMID 17684052Kawate H, Wu Y, Ohnaka K, Tao RH, Nakamura K, Okabe T, Yanase T, Nawata H, Takayanagi R (November 2005). «Impaired nuclear translocation, nuclear matrix targeting, and intranuclear mobility of mutant androgen receptors carrying amino acid substitutions in the deoxyribonucleic acid-binding domain derived from androgen insensitivity syndrome patients». J. Clin. Endocrinol. Metab. 90 (11): 6162-9. doi:10.1210/jc.2005-0179. PMID 16118342Gottlieb B, Lombroso R, Beitel LK, Trifiro MA (January 2005). «Molecular pathology of the androgen receptor in male (in)fertility». Reprod. Biomed. Online. 10 (1): 42-8. doi:10.1016/S1472-6483(10)60802-4. PMID 15705293. Синдром нечувствительности к андрогенам это наиболее частая причина гениталий неопределённого типа у людей с кариотипом 46.XY.

Симптомы

Люди с СПНкА (6 и 7 классы по шкале Куигли) рождаются фенотипически женщинами, без каких-либо признаков маскулинизации гениталий, несмотря на наличие кариотипа 46, XYOakes MB, Eyvazzadeh AD, Quint E, Smith YR (December 2008). «Complete androgen insensitivity syndrome--a review». J Pediatr Adolesc Gynecol. 21 (6): 305-10. doi:10.1016/j.jpag.2007.09.006. PMID 19064222. Симптомы СПНкА появляются только в период полового созревания, который может быть слегка задержанNichols JL, Bieber EJ, Gell JS (2009). «Case of sisters with complete androgen insensitivity syndrome and discordant Müllerian remnants». Fertil. Steril. 91 (3): 932.e15-8. doi:10.1016/j.fertnstert.2008.09.027. PMID 18930210, но в остальном он нормальный, за исключением отсутствующих менструаций и уменьшенных или отсутствующих вторичных концевых волосков. Подмышечные волосы не развиваются в трети всех случаевMelo KF, Mendonca BB, Billerbeck AE, Costa EM, Inácio M, Silva FA, Leal AM, Latronico AC, Arnhold IJ (July 2003). «Clinical, hormonal, behavioral, and genetic characteristics of androgen insensitivity syndrome in a Brazilian cohort: five novel mutations in the androgen receptor gene». J. Clin. Endocrinol. Metab. 88 (7): 3241-50. doi:10.1210/jc.2002-021658. PMID 12843171. Наружные половые органы в норме, хотя половые губы и клитор иногда недоразвитыMinto CL, Liao KL, Conway GS, Creighton SM (July 2003). «Sexual function in women with complete androgen insensitivity syndrome». Fertil. Steril. 80 (1): 157-64. CiteSeerX 10.1.1.543.7011. doi:10.1016/S0015-0282(03)00501-6. PMID 12849818Sinnecker GH, Hiort O, Nitsche EM, Holterhus PM, Kruse K (January 1997). «Functional assessment and clinical classification of androgen sensitivity in patients with mutations of the androgen receptor gene. German Collaborative Intersex Study Group». Eur. J. Pediatr. 156 (1): 7-14. doi:10.1007/s004310050542. PMID 9007482. Глубина влагалища варьируется в широких пределах, но обычно она меньше, чем у женщин без СПНкА. В одном исследовании из восьми женщин с СПНкА средняя глубина влагалища составила 5,9 смIsmail-Pratt IS, Bikoo M, Liao LM, Conway GS, Creighton SM (July 2007). «Normalization of the vagina by dilator treatment alone in Complete Androgen Insensitivity Syndrome and Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser Syndrome». Hum. Reprod. 22 (7): 2020-4. doi:10.1093/humrep/dem074. PMID 17449508 (против 11,1 ± 1,0 см для незатронутых синдромом женщинWeber AM, Walters MD, Schover LR, Mitchinson A (December 1995). «Vaginal anatomy and sexual function». Obstet Gynecol. 86(6): 946-9. doi:10.1016/0029-7844(95)00291-X. PMID 7501345). В некоторых редких случаях влагалище, как сообщалось, было апластичным (напоминающим «ямочку»), хотя точная частота этого неизвестнаQuint EH, McCarthy JD, Smith YR (March 2010). «Vaginal surgery for congenital anomalies». Clin Obstet Gynecol. 53 (1): 115-24. doi:10.1097/GRF.0b013e3181cd4128. PMID 20142648.

Гонады у людей с СПНкА представляют собой яички. На эмбриональной стадии развития яички образуются в андроген-независимом процессе, который происходит из-за влияния гена SRY на Y-хромосомуAchermann JC, Jameson JL (2006). «Disorders of sexual differentiation». In Hauser SL, Kasper DL, Fauci AS, Braunwald E, Longo DL (eds.). Harrison’s endocrinology. New York: McGraw-Hill Medical Pub. Division. pp. 161—172. ISBN 978-0-07-145744-6Simpson JL, Rebar RW (2002). Hung, Wellington, Becker, Kenneth L., Bilezikian, John P., William J Bremner (eds.). Principles and Practice of Endocrinology and Metabolism. Hagerstwon, MD: Lippincott Williams & Wilkins. pp. 852—885. ISBN 978-0-7817-4245-0. Они могут быть расположены внутри тела, на внутреннем паховом кольце, или могут опуститься в качестве грыжи в большие половые губы, часто приводя к обнаружению этого состоянияDecaestecker K, Philibert P, De Baere E, Hoebeke P, Kaufman JM, Sultan C, T’Sjoen G (May 2008). «A novel mutation c.118delA in exon 1 of the androgen receptor gene resulting in complete androgen insensitivity syndrome within a large family». Fertil. Steril. 89 (5): 1260.e3-7. doi:10.1016/j.fertnstert.2007.04.057. PMID 17714709Morris JM (June 1953). «The syndrome of testicular feminization in male pseudohermaphrodites». Am. J. Obstet. Gynecol. 65 (6): 1192—1211. doi:10.1016/0002-9378(53)90359-7. PMID 13057950Müller J (October 1984). «Morphometry and histology of gonads from twelve children and adolescents with the androgen insensitivity (testicular feminization) syndrome». J. Clin. Endocrinol. Metab. 59(4): 785-9. doi:10.1210/jcem-59-4-785. PMID 6480805. Было обнаружено, что яички у пораженных женщин атрофичныBoehmer AL, Brinkmann O, Brüggenwirth H, van Assendelft C, Otten BJ, Verleun-Mooijman MC, Niermeijer MF, Brunner HG, Rouwé CW, Waelkens JJ, Oostdijk W, Kleijer WJ, van der Kwast TH, de Vroede MA, Drop SL (September 2001). «Genotype versus phenotype in families with androgen insensitivity syndrome». J. Clin. Endocrinol. Metab. 86 (9): 4151-60. doi:10.1210/jc.86.9.4151. PMID 11549642. Тестостерон, вырабатываемый яичками, не может быть использован напрямую из-за андрогенного рецептора, носящего мутацию; вместо этого он превращается в эстроген, который феминизирует организм, что приводит к формированию женского фенотипа, что и наблюдается при СПНкА.