Никлозамид — пероральный противоглистный препарат, используемый для лечения паразитарных инфекций, который успешно использовался в течение почти 50 лет для избавления от цестод WHO Model Formulary 2008, стр.81-87 под редакцией: Marc C. Stuart, Maria Kouimtzi, Suzanne R. Hill. World Health Organization. https://apps.who.int/iris/handle/10665/44053
Показано, что никлозамид может найти широкое клиническое применение для лечения ряда заболеваний, отличных от тех, которые вызываются паразитами. В том числе: ракLi, Y., Li, P. K., Roberts, M. J., Arend, R. C., Samant, R. S., & Buchsbaum, D. J. (2014). Multi-targeted therapy of cancer by niclosamide: A new application for an old drug. Cancer letters, 349(1), 8-14. Li, X., Yang, Z., Han, Z., Wen, Y., Ma, Z., & Wang, Y. (2018). Niclosamide acts as a new inhibitor of vasculogenic mimicry in oral cancer through upregulation of miR-124 and downregulation of STAT3. Oncology reports, 39(2), 827—833. , бактериальныеZhurina, M. V., Gannesen, A. V., Mart’yanov, S. V., Teteneva, N. A., Shtratnikova, V. Y., & Plakunov, V. K. (2017). Никлозамид как перспективный антибиопленочный агент . Микробиология, 86(4), 439-447. Niclosamide as a promising antibiofilm agent. Microbiology, 86(4), 455-462. Tharmalingam, N., Port, J., Castillo, D., & Mylonakis, E. (2018). Repurposing the anthelmintic drug niclosamide to combat Helicobacter pylori. Scientific reports, 8(1), 3701. и вирусные инфекцииXu, J., Shi, P. Y., Li, H., & Zhou, J. (2020). Broad spectrum antiviral agent niclosamide and its therapeutic potential. ACS infectious diseases, 6(5), 909—915. Pindiprolu, S. K. S., & Pindiprolu, S. H. (2020). Plausible mechanisms of Niclosamide as an antiviral agent against COVID-19. Medical Hypotheses, 109765. Gassen, N.C., Papies, J., Bajaj, T. et al. (2021). SARS-CoV-2-mediated dysregulation of metabolism and autophagy uncovers host-targeting antivirals . Nat Commun 12, 3818 Brunaugh, A. D., Seo, H., Warnken, Z., Ding, L., Seo, S. H., & Smyth, H. D. (2020). Broad-spectrum, patient-adaptable inhaled niclosamide-lysozyme particles are efficacious against coronaviruses in lethal murine infection models. bioRxiv. https://doi.org/10.1101/2020.09.24.310490Niyomdecha, N., Suptawiwat, O., Boonarkart, C., Jitobaom, K., & Auewarakul, P. (2020). Inhibition of human immunodeficiency virus type 1 by niclosamide through mTORC1 inhibition. Heliyon, 6(6), e04050. , метаболические заболевания, такие как сахарный диабет 2-го типаCai, Y., Zhan, H., Weng, W., Wang, Y., Han, P., Yu, X., ... & Sun, H. (2021). Niclosamide ethanolamine ameliorates diabetes-related muscle wasting by inhibiting autophagy. Skeletal Muscle, 11(1), 1-10. Tao, H., Zhang, Y., Zeng, X., Shulman, G. I., & Jin, S. (2014). Niclosamide ethanolamine–induced mild mitochondrial uncoupling improves diabetic symptoms in mice. Nature medicine, 20(11), 1263-1269. , неалкогольный стеатогепатит и неалкогольная жировая болезнь печени, сужение артерии, бронхиальная астма,Wei, Y. Y., Xuan, X. C., Zhang, X. Y., Guo, T. T., & Dong, D. L. (2019). Niclosamide ethanolamine induces trachea relaxation and inhibits proliferation and migration of trachea smooth muscle cells. European journal of pharmacology, 853, 229-235. Cabrita, I., Benedetto, R., Schreiber, R., & Kunzelmann, K. (2019). Niclosamide repurposed for the treatment of inflammatory airway disease. JCI insight, 4(15), e128414. , муковисцидоз, хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), идиопатический легочный фиброзPei, X., Zheng, F., Li, Y., Lin, Z., Han, X., Feng, Y., ... & Li, C. (2022). Niclosamide Ethanolamine Salt Alleviates Idiopathic Pulmonary Fibrosis by Modulating the PI3K-mTORC1 Pathway. Cells, 11(3), 346. , эндометриозSekulovski, N., Whorton, A. E., Tanaka, T., … & Hayashi, K. (2020). Niclosamide suppresses macrophage-induced inflammation in endometriosis. Biology of Reproduction, 102(5), 1011—1019. , нейропатическая боль,Ai N, Wood RD, Yang E, Welsh WJ. Niclosamide is a negative allosteric modulator of Group I metabotropic glutamate receptors: implications for neuropathic pain. Pharm Res. 2016;33(12):3044–3056. ревматоидный артрит,Ali, A. G., Gorial, F., & Mahmood, A. (2019). The anti-rheumatoid activity of niclosamide in collagen-induced arthritis in rats. Archives of Rheumatology, 34(4), 426 - 433. реакция «трансплантат против хозяина» и системный склероз.Morin, F., Kavian, N., Nicco, C., Cerles, O., Chereau, C., & Batteux, F. (2016). Improvement of sclerodermatous graft-versus-host disease in mice by niclosamide. Journal of Investigative Dermatology, 136(11), 2158-2167.
Среди основных механизмов, связанных с лекарственным действием никлозамида, — разъединение окислительного фосфорилирования и модуляция сигнальных путей Wnt/β-катенинаChen, M., Wang, J., Lu, J., Bond, M. C., Ren, X. R., Lyerly, H. K., … & Chen, W. (2009). The anti-helminthic niclosamide inhibits Wnt/Frizzled1 signaling. Biochemistry, 48(43), 10267-10274. , mTORC1Fonseca, B. D., Diering, G. H., Bidinosti, M. A., Dalal, K., Alain, T., Balgi, A. D., ... & Tee, A. R. (2012). Structure-activity analysis of niclosamide reveals potential role for cytoplasmic pH in control of mammalian target of rapamycin complex 1 (mTORC1) signaling. Journal of Biological Chemistry, 287(21), 17530-17545. , STAT3, NF-κB и Notch.Chen, W., Mook Jr, R. A., Premont, R. T., & Wang, J. (2018). Niclosamide: Beyond an antihelminthic drug. Cellular signalling, 41, 89-96. Kadri, H., Lambourne, O. A., & Mehellou, Y. (2018). Niclosamide, a drug with many (re) purposes. ChemMedChem, 13(11), 1088—1091. . Он также подавляет VEGFA, MMP2, ROCK1 и небольшую ГТФазу Cdc42.. Кроме того никлозамид является мощным ингибитором TMEM16A - трансмембранного белка, который функционирует как активируемый кальцием хлоридный канал передачи сигналов и таким образом подавляет передачу сигнала при помощи ионов кальция.Liang, P., Wan, Y. C. S., Yu, K., Hartzell, H. C., & Yang, H. (2024). Niclosamide potentiates TMEM16A and induces vasoconstriction. Biophysical Journal, 123(3), 444a. Предполагается также что никлозамид препятствуют вирусной инфекции, в том числе является потенциальным ингибитором проникновения SARS-CoV2 в клетку, поскольку является ингибитором закисления, мешая pH-зависимому эндоцитарному пути CLIC/GEEC клатрин-независимого проникновения.Prabhakara et al., (2020). Niclosamide inhibits SARS-CoV2 entry by blocking internalization through pH-dependent CLIC/GEEC endocytic pathway . bioRxiv https://doi.org/10.1101/2020.12.16.422529Prabhakara, C., Godbole, R., Sil, P., Jahnavi, S., Gulzar, S. E. J., van Zanten, T. S., ... & Mayor, S. (2021). Strategies to target SARS-CoV-2 entry and infection using dual mechanisms of inhibition by acidification inhibitors. PLoS pathogens, 17(7), e1009706. Аналогичными свойствами подавлять вирусы обладают и другие производные салициланилида, однако они в отличие от никлозамида более токсичны и их внедрение в клинику потребует долгого изучения.Blake, S., Shaabani, N., Eubanks, L. M., Maruyama, J., Manning, J. T., Beutler, N., ... & Janda, K. D. (2021). Salicylanilides Reduce SARS-CoV-2 Replication and Suppress Induction of Inflammatory Cytokines in a Rodent Model. ACS Infectious Diseases. В опытах in vitro никлозамид в практически не токсичной для клеток человека концентрации 1.24 мкмоль, более чем на 99% подавлял инфекцию SARS-CoV-2.Weiss, A., Touret, F., Baronti, C., Gilles, M., Hoen, B., Nougairède, A., ... & Sommer, M. O. A. (2021). Niclosamide shows strong antiviral activity in a human airway model of SARS-CoV-2 infection and a conserved potency against the UK B. 1.1. 7 and SA B. 1.351 variant. bioRxiv. Jeon, S., Ko, M., Lee, J., Choi, I., Byun, S. Y., Park, S., ... & Kim, S. (2020). Identification of antiviral drug candidates against SARS-CoV-2 from FDA-approved drugs. Antimicrobial agents and chemotherapy, 64(7), e00819-20. Разработан и опробован порошок состоящий из композитных частиц никлозамид-лизоцим для ингаляций для лечения больных коронавирусной инфекциейBrunaugh AD, Seo H, Warnken Z, Ding L, Seo SH, Smyth HDC (2021) Development and evaluation of inhalable composite niclosamide-lysozyme particles: A broad-spectrum, patient-adaptable treatment for coronavirus infections and sequalae. PLoS ONE 16(2): e0246803. Применение никлозамида путем ингаляций в виде препарата UNI91104 позволяет без значительных побочных эффектов достигнуть высоких локальных его концентраций там где вирусная нагрузка наиболее высока: в ротоглотке, верхних и нижних дыхательных путях.Backer, V., Sjöbring, U., Sonne, J., Weiss, A., Hostrup, M., Johansen, H. K., ... & Sommer, M. O. A. (2021). A randomized, double-blind, placebo-controlled phase 1 trial of inhaled and intranasal niclosamide: A broad spectrum antiviral candidate for treatment of COVID-19. The Lancet Regional Health-Europe, 4, 100084. Чтобы улучшить растворимость никлозамида его загружают в наночастицы на основе биоразлагаемой сополимерной системы, получаемые методом эмульгирования с последующим испарением растворителя. Такие наночастицы, наполненные никлозамидом позволили лечить в экспериментах на мышах легочный фиброз при вдвое более низких дозах никлозамида.Gan, C., Wang, Y., Xiang, Z., Liu, H., Tan, Z., Xie, Y., ... & Ye, T. (2023). Niclosamide-loaded nanoparticles (Ncl-NPs) reverse pulmonary fibrosis in vivo and in vitro. Journal of Advanced Research, 51, 109-120.
Подавляя экспрессию генов TMEM16A, MUC5AC и SPDEF, никлозамид тем самым сильно подавляет выработку и секрецию слизи в легких, а также воспаление вызванное лимфоцитами Th2 и бронхоспазм.Centeio, R., Ousingsawat, J., Cabrita, I., Schreiber, R., Talbi, K., Benedetto, R., ... & Kunzelmann, K. (2021). Mucus Release and Airway Constriction by TMEM16A May Worsen Pathology in Inflammatory Lung Disease. International Journal of Molecular Sciences, 22(15), 7852. Кроме того подавляя TMEM16F (апоктамин 6) никлозамид мешает SARS-CoV-2 растворять оболочки клеток легких и склеивать их друг с другом с образованием синтиция, что вело к обострению болезниBraga, L., Ali, H., Secco, I., Chiavacci, E., Neves, G., Goldhill, D., ... & Giacca, M. (2021). Drugs that inhibit TMEM16 proteins block SARS-CoV-2 Spike-induced syncytia. Nature, 594(7861), 88-93. (available on 2021-12-01) Тем не менее при использовании никлозамида в качестве антагониста TMEM16A для лечения астмы, ХОБЛ и гипертонии необходимо тщательно оценить его потенцирующее действие на кальций-активируемые хлоридные каналы TMEM16 и его широкое воздействие на различные мишени, чтобы избежать возникновения серьезных побочных эффектов. В частности его способность иногда вызывать усиление вазоконстрикции — сужения просвета кровеносных сосудов, особенно артерийLiang, P., Wan, Y. C. S., Yu, K., Hartzell, H. C., & Yang, H. (2024). Niclosamide potentiates TMEM16A and induces vasoconstriction. Biophysical Journal, 123(3), 444a. .