Нецитумумаб () — противоопухолевое средство, полностью человеческое моноклональное антитело подкласса IgG1, направленное против рецептора эпидермального фактора роста (EGFR). Разработан для таргетной терапии рака; зарегистрирован в США для первой линии лечения метастатического плоскоклеточного немелкоклеточного рака лёгкого в сочетании с гемцитабином и цисплатином. Торговое название — Portrazza.
Основанием для регистрации стало исследование SQUIRE, в котором добавление нецитумумаба к химиотерапии увеличило медиану общей выживаемости с 9,9 до 11,5 месяца, но сопровождалось большей токсичностью. При неплоскоклеточном немелкоклеточном раке лёгкого исследование INSPIRE не выявило выигрыша в выживаемости. Таким образом, результаты применения препарата зависят от гистологического типа опухоли и исследованной комбинации лекарств.
В США препарат был одобрен в 2015 году. В базе CanMED Национального института рака США для американской упаковки Portrazza указана дата прекращения реализации 27 мая 2026 года. В Европейском союзе регистрация, выданная в 2016 году, истекла в феврале 2021 года: её держатель отказался от продления из-за отсутствия спроса.
Общая характеристика Нецитумумаб представляет собой рекомбинантный человеческий иммуноглобулин G1 с лёгкими цепями κ-типа. Его молекула состоит из двух одинаковых тяжёлых цепей, содержащих по 451 аминокислотному остатку, и двух одинаковых лёгких цепей по 214 остатков. Тяжёлые цепи гликозилированы; приблизительная молекулярная масса антитела составляет 144,8 кДа. Для промышленного получения используют генетически модифицированную культуру клеток млекопитающих NS0.
При разработке препарат обозначали кодами IMC-11F8 и LY3012211. В анатомо-терапевтическо-химической классификации ему присвоен код L01FE03, относящийся к группе ингибиторов EGFR.
Фармакология Механизм действия EGFR — трансмембранный рецептор с тирозинкиназной активностью. Связывание его лигандов запускает внутриклеточные сигнальные пути, участвующие в регуляции деления и выживания клеток. Нецитумумаб взаимодействует с внеклеточным доменом III рецептора, препятствуя присоединению лигандов и активации EGFR. Структурные исследования показали, что область его связывания частично совпадает с областью связывания цетуксимаба, хотя контакты двух антител с рецептором различаются.
Блокада EGFR подавляет передачу сигналов, в том числе по путям RAS-RAF-MAPK и PI3K-AKT. В доклинических моделях нецитумумаб тормозил пролиферацию опухолевых клеток и способствовал уменьшению количества рецепторов на их поверхности. Для антитела также продемонстрирована антителозависимая клеточная цитотоксичность in vitro. Эти наблюдения характеризуют возможные механизмы противоопухолевого действия, но сами по себе не определяют эффективность лечения у человека.
Нецитумумаб воздействует на наружную часть EGFR, тогда как низкомолекулярные ингибиторы его тирозинкиназы связываются с внутриклеточной частью рецептора. Экспрессия белка EGFR и наличие активирующих мутаций гена EGFR являются разными биологическими характеристиками опухоли; показание к применению нецитумумаба нельзя приравнивать к показаниям для ингибиторов тирозинкиназы при EGFR-мутированном раке лёгкого.
Фармакокинетика Фармакокинетика нецитумумаба нелинейна: наряду с неспецифическим выведением белка в ней участвует насыщаемый процесс, связанный с взаимодействием антитела с мишенью. Популяционную модель построили по данным 807 пациентов из пяти клинических исследований. При применении клинической схемы дозирования оценка периода полувыведения составляла около 14 суток.
Масса тела оказалась статистически значимой характеристикой, влияющей на фармакокинетику. Однако расчёт дозы по массе или площади поверхности тела существенно не уменьшал различия экспозиции между пациентами; это стало обоснованием фиксированной дозы. Возраст, пол, расовая принадлежность и сопутствующая химиотерапия не оказывали клинически значимого влияния в изученной популяции.
Медицинское применение Одобренное FDA показание предусматривает применение нецитумумаба вместе с гемцитабином и цисплатином у больных метастатическим плоскоклеточным немелкоклеточным раком лёгкого, ранее не получавших химиотерапию по поводу распространённого заболевания. Он не зарегистрирован в США для неплоскоклеточного немелкоклеточного рака лёгкого. Европейское показание до истечения регистрации относилось к взрослым с местнораспространённым или метастатическим плоскоклеточным раком лёгкого, опухоль которых экспрессировала EGFR и которые ранее не получали химиотерапию по поводу этого состояния.
Лекарственная форма препарата — концентрат для приготовления инфузионного раствора. Зарегистрированная схема предусматривает введение 800 мг внутривенно в течение приблизительно одного часа в 1-й и 8-й дни 21-дневного цикла, перед гемцитабином и цисплатином. Лечение нецитумумабом продолжают до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. В исследовании SQUIRE химиотерапию проводили не более шести циклов, после чего у пациентов без прогрессирования допускалось продолжение лечения одним антителом.
К другим вариантам первой линии терапии метастатического плоскоклеточного рака лёгкого относятся сочетания ингибиторов иммунных контрольных точек с химиотерапией, например пембролизумаба с карбоплатином и таксаном. SQUIRE сравнивал добавление нецитумумаба с одной химиотерапией и не предусматривал прямого сравнения с такими иммунохимиотерапевтическими схемами.
Клинические исследования Плоскоклеточный рак лёгкого: SQUIRE SQUIRE — международное открытое рандомизированное исследование III фазы, включившее 1093 больных плоскоклеточным немелкоклеточным раком лёгкого IV стадии. В 184 центрах 26 стран сравнивали гемцитабин с цисплатином и ту же схему с добавлением нецитумумаба. В экспериментальную группу распределили 545 пациентов, в контрольную — 548. Первичной конечной точкой была общая выживаемость. Исследование финансировала компания Eli Lilly.
+ Основные результаты SQUIRE Показатель Нецитумумаб, гемцитабин и цисплатин Гемцитабин и цисплатин Отношение рисков (95%-й доверительный интервал) Медиана общей выживаемости 11,5 месяца 9,9 месяца 0,84 (0,74—0,96); p = 0,01 Медиана выживаемости без прогрессирования 5,7 месяца 5,5 месяца 0,85 (0,74—0,98); p = 0,02
Различие общей выживаемости было статистически значимым, однако абсолютный выигрыш по её медиане оставался небольшим — 1,6 месяца. Этот показатель описывает различие между группами исследования, а не одинаковое продление жизни у каждого получающего препарат пациента. В обзоре Национального института рака США преимущество комбинации характеризуется как умеренное и рассматривается вместе с увеличением токсичности.
В отдельном анализе SQUIRE оценивали симптомы и качество жизни с помощью шкал LCSS и EQ-5D. Показатели в группах в целом были сопоставимыми; добавление нецитумумаба не сопровождалось общим ухудшением качества жизни по использованным инструментам. При этом отсутствие такого ухудшения не означает отсутствия нежелательных реакций, частота которых оценивалась отдельно.
Японское исследование JFCM В японском открытом исследовании Ib/II фазы JFCM ту же комбинацию сравнивали с гемцитабином и цисплатином у ранее не леченных больных плоскоклеточным раком лёгкого IV стадии. В рандомизированной части исследования терапию получил 181 пациент: 90 — с нецитумумабом и 91 — без него. Медиана общей выживаемости составила соответственно 14,9 и 10,8 месяца; отношение рисков смерти — 0,66 (95%-й доверительный интервал 0,47—0,93). Результаты опубликованы в 2019 году.
Неплоскоклеточный рак лёгкого: INSPIRE В исследовании III фазы INSPIRE участвовали 633 пациента с неплоскоклеточным немелкоклеточным раком лёгкого IV стадии. Нецитумумаб добавляли к другой схеме химиотерапии — пеметрекседу и цисплатину. Набор участников прекратили в феврале 2011 года после выявления неблагоприятного соотношения пользы и риска, включая увеличение числа летальных исходов и тромбоэмболических осложнений в группе нецитумумаба.
Медиана общей выживаемости составила 11,3 месяца с нецитумумабом и 11,5 месяца в контрольной группе; отношение рисков смерти — 1,01 (95%-й доверительный интервал 0,84—1,21). Преимущества по выживаемости без прогрессирования также не обнаружили. Эти результаты не поддержали применение исследованной комбинации при неплоскоклеточном раке лёгкого.
Биомаркеры ответа В дополнительных анализах SQUIRE изучали, позволяет ли экспрессия EGFR выделить пациентов, получающих наибольшую пользу от лечения. При иммуногистохимическом исследовании белок выявлялся приблизительно в 95 % оценённых опухолей. В EGFR-положительной подгруппе наблюдали преимущество по выживаемости; небольшая EGFR-отрицательная подгруппа такого преимущества не показала. Однако малое число отрицательных образцов ограничивало надёжность выводов. Полуколичественная оценка интенсивности экспрессии по шкале H-score не стала надёжным способом дальнейшего отбора больных. Исследование увеличения числа копий гена EGFR также носило поисковый характер и требовало подтверждения.
В опубликованном в 2024 году объединённом анализе данных SQUIRE и JFCM изучили 635 пациентов, распределённых в группы нецитумумаба с химиотерапией. Возникновение кожной токсичности к завершению второго цикла ассоциировалось с общей выживаемостью и частотой объективного ответа, но не с выживаемостью без прогрессирования. Анализ был выполнен post hoc по уже полученным данным двух исследований с различавшимся дизайном; авторы отмечали возможность систематической ошибки. Такой признак возникает во время лечения и не является исходным тестом для выбора препарата.
Безопасность Общая переносимость При оценке безопасности SQUIRE нежелательные явления не ниже 3-й степени тяжести отмечались у 72 % получавших нецитумумаб с химиотерапией и у 62 % получавших только химиотерапию. Серьёзные нежелательные явления были зарегистрированы соответственно у 48 и 38 % пациентов. Эти показатели относятся к сравнению полных схем лечения; они не являются частотой осложнений монотерапии нецитумумабом.
В американской инструкции особо выделены риски остановки кровообращения и дыхания либо внезапной смерти, а также выраженного снижения содержания магния в крови. Предупреждения об этих осложнениях помещены в рамку (boxed warning).
Электролитные и сердечно-сосудистые осложнения Гипомагниемия — одно из характерных осложнений терапии. По лабораторным данным SQUIRE она наблюдалась у 83 % пациентов в группе нецитумумаба и у 70 % в контрольной группе; нарушения 3-й или 4-й степени — у 20 и 7 % соответственно. Расчёт включал только пациентов с доступными лабораторными результатами: 461 и 457 человек. В той же инструкции остановка кровообращения и дыхания либо внезапная смерть указаны у 3 % получавших комбинацию с нецитумумабом и у 0,6 % получавших химиотерапию без него.
В первичной публикации SQUIRE при регистрации гипомагниемии как нежелательного явления частота случаев 3-й или 4-й степени была ниже — 9 % против 1 %. Эти данные следует отличать от частот, рассчитанных по лабораторным измерениям. Контроль электролитов, включая магний, калий и кальций, предусмотрен перед очередными инфузиями, в ходе лечения и не менее восьми недель после его завершения.
Венозные тромбоэмболические осложнения отмечались у 9 % пациентов в группе нецитумумаба против 5 % в контрольной группе; наиболее частым был эпизод тромбоэмболии лёгочной артерии. Частота артериальных тромбоэмболических осложнений составляла соответственно 5 и 4 %. Среди зарегистрированных событий встречались летальные.
Кожные реакции Кожная токсичность включает сыпь, угревидный дерматит, сухость, зуд и трещины кожи. При объединении этих проявлений в SQUIRE их выявляли у 79 % пациентов, получавших нецитумумаб; тяжёлые случаи составляли 8 %. Среди других частых нежелательных реакций комбинации отмечались рвота и диарея. В исследовании 12 % пациентов прекратили лечение нецитумумабом из-за нежелательных реакций.
Инфузионные реакции и иммуногенность