Побо́чные эффе́кты противосу́дорожных средств (противосу́дорожных препаратов, противоэпилепти́ческих препаратов, антиконвульса́нтов) — побочные действия препаратов противосудорожного действия, применяемых прежде всего для лечения эпилепсии и для купирования мышечных судорог различного происхождения.
Классификация Существует немало классификаций побочных действий противосудорожных препаратов, ни одна из которых не является идеальной. В частности, выделяют три группы побочных действий антиэпилептической фармакотерапии: реакции гиперчувствительности (реакции идиосинкразии, аллергические реакции); дозозависимые побочные эффекты; хронические побочные эффекты.
Реакции гиперчувствительности Возникают вследствие индивидуальной непереносимости действующего вещества препарата и, как правило, развиваются в первые три месяца (чаще — первые недели) его приёма.
К реакциям гиперчувствительности при приёме противосудорожных средств относятся: агранулоцитоз; тромбоцитопения синдромы Стивенса — Джонсона и Лайелла; синдром гиперчувствительности; волчаночно-подобный синдром; апластическая анемия; токсический гепатит и панкреатит; сывороточная болезнь; аллергическая сыпь.
Чаще всего реакции гиперчувствительности (кроме умеренно выраженной кожной сыпи, не вовлекающей слизистые оболочки и не связанной с изменением общего состояния пациента) носят крайне тяжёлый характер (угрожают жизни пациента) и обусловливают необходимость немедленной отмены препарата. Кожная сыпь, развивающаяся при приёме карбамазепина и ламотриджина, нередко может быть предшественником более тяжёлых осложнений (синдром гиперчувствительности, синдром Стивенса — Джонсона, синдром Лайелла), поэтому в большинстве случаев при возникновении кожной сыпи препарат также необходимо отменить.
Дозозависимые побочные эффекты Развиваются намного чаще, чем реакции гиперчувствительности, и могут возникать при приёме противосудорожных препаратов в разные сроки. Выделяют стойкие и транзиторные (преходящие) дозозависимые побочные действия. Транзиторные дозозависимые побочные действия по времени их появления в течение суток во многих случаях связаны с достижением пиковой (максимальной) концентрации препарата в плазме крови и колебаниями его концентрации в течение дня. Часто транзиторные дозозависимые побочные действия возникают в первые 2—4 недели (после начала приёма препарата или повышения его дозы).
К самым частым дозозависимым побочным эффектам относятся желудочно-кишечные расстройства (тошнота, рвота, боли в животе и пр.) и нарушения со стороны нервной системы (атаксия, диплопия, тремор, сонливость и пр.).
Мерами, позволяющими уменьшить выраженность дозозависимых побочных эффектов, являются: снижение дозы препарата; повышение кратности приёма в сутки; применение препаратов с замедленным высвобождением (депакин хроно, финлепсин ретард, тегретол ЦР и т. п.).
Хронические побочные эффекты Развиваются у пациентов, длительное время принимающих противосудорожные препараты — через несколько месяцев или даже несколько лет после начала приёма. Вследствие этого такие побочные эффекты, как правило, не обнаруживаются в ходе клинических испытаний, и сведения об этих побочных действиях могут отсутствовать в инструкциях к препаратам. Следовательно, судить о безопасности того или иного противосудорожного средства можно только через несколько лет после начала его широкого применения в клинической практике.
В большинстве случаев хронические побочные эффекты исчезают или уменьшаются при отмене противосудорожного препарата.
Сравнительное перечисление побочных эффектов разных групп + Лекарственное средство Реакции гиперчувствительности Дозозависимые побочные эффекты Хронические побочные эффекты Фенитоин Кожная сыпь, лейкопения, тромбоцитопения, синдром Стивенса — Джонсона (большая многоформная экссудативная эритема), синдром гиперчувствительности (другое название — DRESS-синдром: drug rash with eosinophilia and systemic symptoms), волчаночно-подобный синдром Нистагм, атаксия, летаргия Нарушение познавательных функций, огрубение черт лица, остеомаляция, хореоатетоз, энцефалопатия, гирсутизм, гиперплазия дёсен, периферическая невропатия, псевдолимфома, коллагеноз (системная красная волчанка), гипергликемия, мегалобластическая анемия, гипокальциемия Карбамазепин Кожная сыпь, лейкопения, тромбоцитопения, синдром Стивенса — Джонсона, синдром гиперчувствительности, волчаночно-подобный синдром Нистагм, диплопия, атаксия, тошнота, рвота, сонливость Мегалобластическая анемия, лейкопения, гипонатриемия, недостаточность фолиевой кислоты Вальпроаты Панкреатит, печёночная недостаточность, синдром Стивенса — Джонсона, синдром гиперчувствительности, волчаночно-подобный синдром Сонливость, тошнота, рвота, атаксия, тремор Нарушение познавательных функций, нарушение функции тромбоцитов, нарушение регуляции менструального цикла, алопеция, повышение массы тела. Этосуксимид Кожная сыпь, лейкопения, тромбоцитопения, системная красная волчанка, волчаночно-подобный синдром Тошнота, рвота, аллергия, головная боль Энцефалопатия, двигательная дезориентация, снижение концентрации внимания Фенобарбитал Кожная сыпь, лейкопения, тромбоцитопения, синдром гиперчувствительности Сонливость, атаксия, кардиореспираторные нарушения, нистагм Нарушение познавательных функций, двигательная дезориентация, остеомаляция, недостаточность фолиевой кислоты Бензодиазепины Кожная сыпь Сонливость, летаргия Нарушение познавательных функций, двигательная дезориентация, толерантность к противосудорожному эффекту
Общие закономерности развития побочных эффектов Связь побочных эффектов с фармакодинамикой противосудорожных средств Характер побочных реакций противосудорожных средств обусловлен их фармакодинамикой (механизмом действия). Это касается в том числе когнитивных нарушений, возникающих при терапии: противосудорожные средства, подавляя эпилептиформную активность, влияют на области мозга, регулирующие процессы памяти, обучения, эмоциональные реакции, и это воздействие может приводить к нарушению нормальных функций мозга. Особенно часто когнитивные, а также аффективные, поведенческие, психотические нарушения и суицидальное поведение вызывают препараты, действующие через ГАМК-эргическую систему и усиливающие ГАМК-эргическое торможение: барбитураты, бензодиазепины. Препараты же, воздействующие на натриевые каналы, по-видимому, лишь минимально влияют на когнитивные функции. Препараты с антиглутаматергическими свойствами (например, топирамат) могут, с одной стороны, негативно воздействовать на консолидацию процессов обучения и памяти, а с другой — обеспечивать не только противосудорожное действие, но и нейропротекцию.
Существуют данные, что препараты, которые блокируют натриевые каналы (фенитоин, карбамазепин, ламотриджин), чаще других вызывают аллергические кожные реакции. Для многих противосудорожных средств характерен сложный механизм действия, включающий несколько компонентов; такие препараты, как правило, лучше переносятся, чем противоэпилептические средства с одним или двумя механизмами действия, и реже вызывают аггравацию эпилептических приступов.
Связь побочных эффектов с фармакокинетикой противосудорожных средств Характер и выраженность побочных действий в значительной мере связаны с фармакокинетикой противосудорожных препаратов (в том числе с особенностями метаболизма препаратов у конкретного пациента). На переносимость влияют такие особенности препаратов, как влияние или отсутствие влияния на ферменты печени, линейная или нелинейная фармакокинетика, наличие или отсутствие феномена аутоиндукции, процент связывания с белками плазмы крови, свойства метаболитов препарата.
Влияние препаратов на микросомальные ферменты печени Влияние противосудорожных средств на ферменты печени — индукция и ингибирование — может не только обусловливать риск лекарственных взаимодействий. Индукторы микросомальных ферментов печени (цитохром P450) — к ним относятся барбитураты, карбамазепин, фенитоин и топирамат в дозе более 200 мг в сутки — не только ускоряют выведение совместно с ними принимаемых препаратов, в том числе других противосудорожных средств, но и способствуют усилению метаболизма эндогенных веществ, включая тиреоидные и стероидные гормоны, и могут также являться причиной дефицита фолиевой кислоты.
Для карбамазепина характерен феномен аутоиндукции: препарат воздействует на ферменты печени, участвующие в его метаболизме, благодаря чему частота транзиторных дозозависимых побочных эффектов со временем снижается, однако эффективность карбамазепина может тоже со временем снижаться. Кроме того, для метаболизма карбамазепина характерно образование фармакологически активного метаболита — карбамазепин-10,11-эпоксида, в значительной мере обусловливающего риск побочных эффектов. Окскарбазепин не образует этого метаболита, что обусловливает гораздо лучшую его переносимость по сравнению с карбамазепином; также окскарбазепину не свойствен феномен аутоиндукции.
Вальпроевая кислота ингибирует ферменты печени, что обусловливает повышение концентрации в крови применяемых совместно с ней противосудорожных препаратов (например, ламотриджина, карбамазепина и в особенности фенитоина) и может приводить тем самым к возникновению дозозависимых побочных эффектов.
Фенитоину присуща нелинейная фармакокинетика — отсутствие прямой зависимости между дозой препарата и его концентрацией в плазме крови, и потому даже небольшое повышение дозы может приводить к значительному и непредсказуемому повышению концентрации фенитоина в плазме крови и возникновению дозозависимых побочных действий.
И препараты, ингибирующие микросомальные ферменты печени (вальпроевая кислота), и препараты, эти ферменты индуцирующие (фенобарбитал, примидон, карбамазепин, фенитоин), могут негативно влиять на функцию печени и вызывать желудочно-кишечные расстройства. При этом значимую роль играют особенности метаболизма препаратов, связанные с возрастом пациента. В частности, эффективная элиминация вальпроатов посредством глюкоронидазной системы печени может происходить лишь начиная с 3—4-летнего возраста, к которому происходит формирование этой системы; соответственно, риск тяжёлого поражения печени при приёме вальпроатов у детей младше 3—4 лет гораздо выше, чем у более старших детей и взрослых.
Некоторые из противосудорожных средств — леветирацетам, ламотриджин, топирамат — не оказывают ни ингибирующего, ни индуцирующего воздействия на ферменты печени, что является их очевидным преимуществом. Но, как и в случаях с другими препаратами, их концентрация в плазме крови при политерапии (одновременном приёме с ингибиторами или индукторами ферментов печени) может повышаться или снижаться.
Связывание препаратов с белками плазмы Для вальпроатов, карбамазепина, фенитоина характерна высокая степень связывания с белками плазмы крови (альбумином). Переносимость этих препаратов ухудшается при снижении уровня альбумина в крови, так как повышение свободной фракции препарата в крови влечёт за собой появление побочных эффектов, даже если доза препарата не изменяется. Поэтому данные препараты нужно назначать с осторожностью при состояниях, сопровождающихся гипоальбуминемией, — в частности, при нарушении функции печени и почек; на фоне терапии данными препаратами не следует допускать голодания. Во время терапии желательно контролировать содержание альбумина в крови.
К причинам гипоальбуминении относятся голодание, нарушение функции печени и почек, одновременное применение других препаратов, активно связывающихся с белками: препараты могут вытеснять друг друга из связей с белками.