При адаптивном дизайне клинического исследования параметры и проведение исследования потенциального лекарственного препарата или вакцины могут подвергаться изменениям на основе промежуточного анализа,,. Адаптивный дизайн исследования включает расширенный статистический анализ для интерпретации конечной точки клинического исследования. Это контрастирует с традиционными одногрупповыми (то есть нерандомизированными) клиническими исследованиями или рандомизированными клиническими исследованиями (РКИ), протоколы которых являются статичными и параметры которых не изменяются до завершения исследования. Процесс адаптации происходит на определённых этапах исследования, прописанных в его протоколе. Протокол исследования устанавливается до его начала с указанием графика адаптации и процессов. Адаптации могут включать изменения в дозе, размере выборки, исследуемом препарате, критериях отбора пациентов и/или «коктейльной» смеси . PANDA (англ. A Practical Adaptive & Novel Designs and Analysis toolkit, набор инструментов для практического адаптивного и нового дизайна и анализа) предоставляет не только краткое описание различных адаптивных проектов, но и исчерпывающую информацию о планировании, проведении, анализе и отчётности адаптивного дизайна.

Цель Целью адаптивного исследования является более быстрая идентификация лекарств или устройств, оказывающих терапевтический эффект, и сосредоточение внимания на группах пациентов, для которых препарат подходит. При эффективном проведении адаптивные исследования могут помочь найти новые методы лечения, сводя при этом к минимуму количество пациентов, подвергающихся рискам клинических испытаний, в частности за счёт сокращения числа пациентов, включённых в группы лечения, которые демонстрируют минимальную эффективность или более высокий уровень побочных эффектов. В адаптивных исследованиях можно корректировать практически любую часть плана на основе заранее установленных правил и статистического дизайна, например размера выборки, добавления новых групп, исключения менее эффективных групп и изменения вероятности рандомизации в конкретную группу.

История В 2004 году Администрация по продуктам питания и лекарствам США (FDA) представила «Инициативу стратегического пути» с целью изменить способ выхода лекарств из лаборатории на рынок. Эта инициатива была направлена на решение проблемы высокого уровня отсева, наблюдаемого на клиническом этапе. В её рамках исследователям также была предложена гибкость, позволяющая найти оптимальную клиническую пользу, не влияя при этом на достоверность исследования. Адаптивные клинические испытания изначально проводились в рамках этого режима.

В 2010 году FDA выпустила проект руководства по адаптивному дизайну исследований. В 2012 году Президентский консультативный совет по науке и технологиям (PCAST) рекомендовал FDA «запустить пилотные проекты по изучению механизмов адаптивного одобрения для получения доказательств на протяжении всего жизненного цикла препарата, от предпродажной до постмаркетинговой фазы». Хотя это не было конкретно связано с клиническими испытаниями, совет также рекомендовал FDA «в полной мере использовать ускоренное одобрение для всех лекарств, отвечающих установленным законом стандартам для удовлетворения неудовлетворённых потребностей при серьёзных или опасных для жизни заболеваниях и таковых, демонстрирующих влияние на клинические конечные точки, за исключением выживаемости, или необратимой заболеваемости, или какой-либо суррогатной конечной точки, которая может предсказать клиническую пользу» .

К 2019 году FDA обновило свои рекомендации 2010 года и выпустило «Руководство по клиническим испытаниям адаптивного дизайна для лекарств и биологических препаратов».

Характеристики Традиционно клинические исследования проводятся в три этапа.

Планирование. Проведение в соответствии с дизайном исследования. Анализ полученных данных по мере их получения и готовности к обработке.

Типы

Обзор Любой дизайн исследования, который подразумевает наличие изменений во время активного участия в исследовании, можно считать адаптивным. Существует несколько типов исследований, однако в действительности каждое отдельное исследование может сочетать в себе элементы множества других,,,,,. В некоторых случаях исследования становятся непрерывным процессом, в который регулярно добавляются и из которого исключаются методы лечения и группы пациентов по мере получения дополнительной информации. +Тип пробного дизайна Адаптируемый элемент Описание Определение дозы Лечебная доза Дозу можно изменить, чтобы найти минимально токсичную и максимально эффективную дозу Адаптивная гипотеза Конечные точки исследования В соответствии с заранее установленными протоколами эти исследования могут адаптироваться для изучения новых гипотез и соответственно добавлять новые конечные точки. Примером может служить переход от дизайна превосходства к дизайну не меньшей эффективности Групповое последовательное проектирование Размер выборки по заданному интервалу времени Размеры выборки могут быть изменены. В этих исследованиях размер выборки обычно изменяется путём добавления или исключения наборов пациентов, например путём добавления 20 пациентов одновременно, а затем повторной оценки. Этот тип дизайна подробно описан в PANDA Адаптивная рандомизация на основе ответа Коэффициенты рандомизации Вероятность попадания в одну конкретную группу может измениться. Группы лечения не добавляются и не исключаются, но вероятность рандомизации, например, в группу лечения может увеличиться после промежуточного анализа. Этот тип дизайна подробно описан в PANDA Адаптивная смена лечения Лечение Такие исследования, основанные на заранее установленных правилах, могут переводить отдельных пациентов из одной группы в другую Адаптивность на основе биомаркеров Множественные, на основе открытий биомаркеров Эти испытания включили биомаркеры в процесс принятия решений. Примеры включают сосредоточение внимания на подгруппе населения, которая биологически может быть более восприимчивой к лечению, или выбор новых методов лечения для испытаний по мере того, как становится все больше известно о биологии заболевания Расширение популяционной группы Численность зарегистрированного населения Популяция, члены которой будут участвовать в исследовании, может меняться в зависимости, например, от улучшения эпидемиологического понимания заболевания. Этот тип дизайна подробно описан в PANDA Платформенные исследования Множественный; все различные группы лечения имеют одну и ту же контрольную группу Платформенные исследования определяются наличием постоянной контрольной группы, с которой сравниваются группы переменного лечения Множество этапов и ресурсов Текущие методы лечения Эти исследования адаптируются таким образом, чтобы прекратить набор участников в группы лечения, которые показывают меньшую эффективность. Поэтому они не распределяют новых участников в группы лечения, которые кажутся наименее эффективными. Этот тип дизайна подробно описан в PANDA Повторная оценка размера выборки Размер выборки Размеры выборки всего исследования или отдельных групп могут меняться по мере того, как становится известно больше о величине эффекта. Этот тип дизайна подробно описан в PANDA Бесшовная фаза I/II Вступление во II фазу испытаний В этих исследованиях одновременно собираются данные о безопасности и дозе Бесшовная фаза II/III Вступление в III фазу испытаний В этих исследованиях одновременно собираются данные о дозе и эффективности

Дизайн определения дозы Фаза I клинических исследований сосредоточена на выборе конкретной дозы препарата для дальнейшего использования в будущих испытаниях. Исторически такие испытания имели структуру, «основанную на правилах» (или «алгоритмах»), например схему 3+3. Однако испытания по структуре «A+B», основанные на правилах, не подходят для исследований фазы I и уступают адаптивным планам, основанным на моделях. Примером дизайна превосходства является метод постоянной переоценки (CRM),,.

Групповой последовательный дизайн Групповой последовательный дизайн — это применение последовательного анализа к клиническим испытаниям. При каждом промежуточном анализе исследователи будут использовать текущие данные, чтобы решить, следует ли прекратить исследование или продолжить набор новых участников. Испытание может быть остановлено либо потому, что доказательства эффективности лечения имеют достаточную силу («остановка ради пользы»), либо не имеют («остановка из-за бесполезности»). Заранее оговаривается, может ли испытание быть остановлено только из-за бесполезности, из-за пользы или из-за того и другого. В схеме предусмотрены «обязательные правила остановки», когда испытание должно быть прекращено при превышении установленного порога доказательств («сильных» или «слабых») в ходе определённого промежуточного анализа. В противном случае у него есть «необязательные правила остановки», а именно может быть принята во внимание другая информация, например данные по безопасности. Количество промежуточных анализов указывается заранее и может быть любым: от одного промежуточного анализа («двухэтапный» план) до промежуточного анализа после каждого участника («непрерывный мониторинг»).

Для исследований с бинарным исходом (ответ/отсутствие ответа) и одной группой лечения популярным и простым групповым последовательным дизайном с двумя этапами является дизайн Саймона. В этой схеме в середине испытания проводится один промежуточный анализ, после чего испытание либо прекращается из-за бесполезности либо переходит ко второму этапу. А. Мандер и С. Томпсон также предложили схему с единственным промежуточным анализом, после чего испытание могло прекратиться либо из-за бесполезности либо из-за пользы.

В одногрупповых одноэтапных исследованиях с бинарными исходами успех или неудача исследования определяется количеством ответов, наблюдаемых к концу исследования. Это означает, что можно будет с уверенностью узнать результат исследования (успех или неудача) до того, как будут доступны все данные. Планирование прекращения исследования после того, как результат станет известен с уверенностью, называется нестохастическим сокращением. Это в среднем уменьшает размер выборки. Планирование прекращения исследования, когда вероятность успеха, основанная на полученных на данный момент результатах, выше или ниже определённого порога, называется стохастическим сокращением. Это уменьшает средний размер выборки даже больше, чем нестохастическое сокращение. Стохастическое и нестохастическое сокращения также можно использовать в двухгрупповых исследованиях с бинарными исходами, где успех или неудача исследования определяется количеством ответов, наблюдаемых в каждой группе к концу исследования.

Применение Метод адаптивного проектирования получил развитие в основном в начале XXI века. В ноябре 2019 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США предоставило рекомендации по использованию адаптивных дизайнов в клинических испытаниях.

В исследованиях, связанных с COVID-19, в 2020 г. В апреле 2020 года Всемирная организация здравоохранения опубликовала «План исследований и разработок (для) нового коронавируса». В плане задокументировано «крупное международное индивидуальное рандомизированное контролируемое клиническое исследование с участием нескольких центров», позволяющее «одновременно оценить преимущества и риски каждой многообещающей вакцины-кандидата в течение 3-6 месяцев после того, как она станет доступной для испытания». В плане также указан Глобальный целевой профиль продукта (TPP) для COVID-19, определяющий благоприятные свойства безопасных и эффективных вакцин в двух широких категориях: «вакцины для долгосрочной защиты людей с повышенным риском заражения COVID-19, таких как медицинские работники» и другие вакцины для обеспечения быстрого иммунитета в случае новых вспышек.