Циклопамин (11-Деоксоиервин) — натурально образующийся стероидный алкалоид, тератогенный компонент чемерицы калифорнийской (). Употребление при беременности вызывает множественные пороки развития: циклопию (в основном) и прочие.

Вещество приобрело свое название из-за тератогенного действия на плод, которое было обнаружено овцеводами из Айдахо в 1957 году, а именно рождения ягнят-циклопов.

Доказательство того, что виновником являлась именно Veratrum Californicum, заняло десять лет. Более поздние исследования привели к выводу, что при уменьшении среднегодового количества осадков Чемерица Калифорнийская начинает усиленно вырабатывать циклопамин.

Открытие и наименование В 1957 году, вследствие рождения ягнят с циклопией, разводчики овец связались с Министерством сельского хозяйства США. После сбора образцов местной флоры Министерство сельского хозяйства США пыталось вызвать циклопию у мышей в течение 10 лет. В результате мутация у мышей была вызвана чемерицей калифорнийской, после чего фермерам была дана рекомендация ограничивать употребление растения животными.

Циклопамин - один из трёх стероидных алкалоидов в составе Veratrum californicum, назван в честь вызываемой им мутации эмбрионов овец.

Месяцем позднее команда исследователей под руководством Филиппа Бичи связала циклопамин и белок SHH. Исследовательская группа выяснила, что циклопия вызывается остановкой или приостановкой сообщения белка, и предположила, что циклопамин имеет похожее действие. Эта остановка происходит из-за действия циклопамина на patched, что в свою очередь, влияет на Smoothened (белок на сигнальном пути SHH).

Химические свойства и структура Циклопамин состоит из шести циклов, включая C-nor-D-гомостероидный хвост присоединённый к октагидрофуро[3,2-b]пиридиновой цепи через спироцентр. Молекула включает в себя 10 хиральных центров, шесть из которых находятся на перекрестьях циклов.

Среди вида Veratrum распространено содержание в себе пяти похожих видов алкалоидов: соланидиновые, вератрозиновые, вератраминовые, иервиновые и цеваниновые; основным прекурсором каждого является холестерол.

Соланидин — прекурсор в биосинтезе циклопамина. Это было выявлено в результате многочисленных исследований, в ходе которых из чемерицы калифорнийской экстракцировались алкалоиды и вводились в эмбрионы овец.

Учитывая условия образования алкалоидов, содержащихся в растениях вида Veratrum, смешение циклопамина с разбавленной хлороводородной кислотой (0.5 %) при температуре 38°С образует вератрамин; Данной теме посвящена часть работ Ричарда Ф.Килера.

Вератрамин — высокотоксичное соединение, схожеe с серотонином, вызывающее эпилепсию путем возбуждения ЦНС. Предполагающимся механизмом образования вератрамина из циклопамина является разъединение связей углерод-кислород в тетрагидрофурановом кольце, приводящее к образованию двойной связи. В конечном итоге, под действием мощной движущей силы ароматизации образуется бензольное кольцо.

Более поздние исследования показали, что иервин может быть экстрактирован из циклопамина через реакцию Кижнера — Вольфа, что послужило доказательством предположений о структуре циклопамина.

Молекулярный вес циклопамина равен 411.62 г/моль. Формула циклопамина C27H41NO2. Циклопамин способен сохраняться в виде порошка до трех лет при поддержании температуры -80°, в растворенном виде до года при -80° и до месяца при -20°.

Физические свойства При обычных условиях представляет собой белый кристаллический порошок, плохо растворим в воде. Хорошо растворяется в органических растворителях, таких как хлороформ и метанол. Температура плавления при обычном давлении 750 мм.рт.ст равна 224-226 градусам Цельсия.

Механизм действия Циклопамин оказывает влияние на эмбриональное развитие плода посредством блокировки белка-рецептора Smoothened на сигнальном пути Sonic Hedgehog. При здоровом развитии ген SHH кодирует белки на пути SHH (Patched, SMO, SHH), Белок-рецептор Patched (PTCH1) ингибирует SMO (Smoothened), а SHH (Sonic Hedgehog) ингибирует Patched. SMO отвечает за деление и рост клеток, таким образом "блокировка" циклопамином его ингибитора PTCH1 ведет к тому, что клетки перестают делиться, возникает "мозговой пузырь", что ведет к образованию только одного зрительного канала. На основе этого принципа работают и другие вещества и препараты: Томатидин, Висмодегиб, Сонидегиб, Саридегиб и прочие..

Эмбриология Циклопамин вызывает сильнейшую форму голопрозэнцефалии из-за "блокировки" деления клеток (ингибации SMO). При голопрозэнцефалии мозг имеет нечёткую границу между разделами либо не имеет её вовсе (образуется «мозговой пузырь»). В связи с этим образуется лишь один зрительный канал, вызывая циклопию. Более того, в большинстве случаев болезнь смертельна и неизлечима.

Медикаментозный потенциал В данный момент циклопамин, как предполагается, может быть использован в лечении базалиомы, медуллобластомы, рабдомиобластомы, глиобластомы, миеломной болезни и прочих, вызванных гиперактивностью Sonic hedgehog. Тем не менее, демонстрируя прогресс в лечении рака кожи в экспериментах на мышах, терапевтический потенциал никогда не достигался из-за множественных побочных эффектов, таких, как: потеря веса, обезвоживание, смерть. На смену циклопамину пришли два его функциональных аналога, признанных Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США: висмодегиб в 2012 г. и сонидегиб в 2015 г., первый из которых является мировым прецедентом по лечению рака путем манипуляции сигнальными путями SHH.

Примечания

Категория:Тератогены