Malariavaccin, motmedel mot sjukdomen malaria, är en sentida uppfinning. Det första godkända vaccinet mot malaria är RTS,S, känt under varumärket Mosquirix. Från och med april 2022 har vaccinet givits till 1 miljon barn som bor i områden med måttlig till hög överföring av malaria. Det krävs minst tre doser hos spädbarn vid 2 års ålder, och en fjärde dos förlänger skyddet med ytterligare 1–2 år. Vaccinet minskar sjukhusinläggningar på grund av svår malaria med cirka 30 %.
Forskningen fortsätter med andra malariavacciner. Det mest effektiva malariavaccinet är R21/Matrix-M, utvecklat av Jenner Institute vid Oxfords universitet, med en effektivitetsgrad på 77 procent som visades i initiala försök och betydligt högre antikroppsnivåer än med RTS,S-vaccinet. Det är det första vaccinet som uppfyller Världshälsoorganisationens (WHO) mål om ett malariavaccin med minst 75 procents effektivitet. I april 2023 godkände Ghanas livsmedels- och drogmyndighet användningen av R21-vaccinet för barn mellan fem månader och tre år. Efter Ghanas beslut godkände Nigeria preliminärt R21-vaccinet.
Godkända vacciner
RTS,S miniatyr|RTS,S rekombinant proteinvirusliknande partikel. RTS,S/AS01 (varumärke Mosquirix) är det första malariavaccinet som godkänts för allmänt bruk. Det kräver minst tre doser hos spädbarn vid 2 års ålder, med en fjärde dos som förlänger skyddet med ytterligare 1–2 år. Vaccinet minskar sjukhusinläggningar på grund av svår malaria med cirka 30 %.
RTS,S utvecklades av PATH Malaria Vaccine Initiative (MVI) och GlaxoSmithKline (GSK) med stöd från Bill och Melinda Gates Foundation. Det är ett rekombinant vaccin som består av Plasmodium falciparum circumsporozoite-proteinet (CSP) från det preerytrocytiska stadiet. CSP-antigenet orsakar produktionen av antikroppar som kan förhindra invasionen av hepatocyter och framkallar även ett cellulärt svar som möjliggör förstörelse av infekterade hepatocyter. CSP-vaccinet gav problem i försöksstadiet på grund av dess dåliga immunogenicitet. RTS,S försökte undvika dessa genom att fusionera proteinet med ett ytantigen från hepatit B-viruset, vilket skapade ett mer potent och immunogent vaccin. När det testades i försök som en emulsion av olja i vatten och med de tillsatta adjuvanserna av monofosforyl A och QS21 (SBAS2), gav vaccinet skyddande immunitet till 7 av 8 frivilliga när de utmanades med P. falciparum.
RTS,S konstruerades med gener från det yttre proteinet från P. falciparum malariaparasit och en del av ett hepatit B-virus plus ett kemiskt adjuvans för att stärka immunsvaret. Infektion förhindras genom att inducera höga antikroppstitrar som blockerar parasiten från att infektera levern. I november 2012 fann en fas III-studie av RTS,S att det gav ett blygsamt skydd mot både klinisk och svår malaria hos spädbarn.
I oktober 2013 indikerade preliminära resultat av en klinisk fas III-prövning att RTS,S/AS01 minskade antalet fall bland små barn med nästan 50 procent och bland spädbarn med cirka 25 procent. Studien avslutades 2014. Effekterna av en boosterdos var positiva, även om den totala effekten tycks avta med tiden. Efter fyra år var minskningarna 36 procent för barn som fick tre sprutor och en boosterdos. Att missa boosterdosen minskade effekten mot svår malaria till en försumbar effekt. Vaccinet visade sig vara mindre effektivt för spädbarn. Tre doser vaccin plus en booster minskade risken för kliniska episoder med 26 procent under tre år men erbjöd inget signifikant skydd mot svår malaria.
I ett försök att ta emot en större grupp och garantera en varaktig tillgänglighet för allmänheten ansökte GSK om en marknadsföringslicens hos Europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA) i juli 2014. GSK behandlade projektet som ett icke-vinstdrivande initiativ, där det mesta av finansieringen kom från Gates Foundation, en stor bidragsgivare till utrotning av malaria.
I juli 2015 fick Mosquirix ett positivt vetenskapligt utlåtande från Europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA) om förslaget att vaccinet ska användas för att vaccinera barn i åldern 6 veckor till 17 månader utanför EU. Ett pilotprojekt för vaccination lanserades den 23 april 2019 i Malawi, den 30 april 2019 i Ghana och den 13 september 2019 i Kenya.
I oktober 2021 gav Världshälsoorganisationen för "bred användning" av vaccinet hos barn, vilket gör det till det första malariavaccinet att få denna rekommendation. I april 2022 har 1 miljon barn i Ghana, Kenya och Malawi fått minst en injektion av vaccinet.
I augusti 2022 tilldelade UNICEF ett kontrakt till GSK för att leverera 18 miljoner doser av RTS,S-vaccinet under tre år. Mer än 30 länder har områden med måttlig till hög malariaöverföring där vaccinet förväntas vara användbart.
R21/Matrix-M Det mest effektiva malariavaccinet är R21/Matrix-M, med 77 % effekt visad i de första försöken. Det är det första vaccinet som uppfyller Världshälsoorganisationens mål om ett malariavaccin med minst 75 % effekt. Den utvecklades genom ett samarbete mellan Oxfords universitet, Kenya Medical Research Institute, London School of Hygiene and Tropical Medicine, Novavax och Serum Institute of India. Försöken ägde rum vid Institut de Recherche en Sciences de la Santé i Nanoro, Burkina Faso med Halidou Tinto som huvudutredare. R21-vaccinet använder ett circumsporozoite-proteins (CSP) antigen, i en högre andel än RTS,S-vaccinet. Den använder samma HBsAg-kopplade rekombinanta struktur, men innehåller inget överskott av HBsAg. Det inkluderar Matrix-M-adjuvansen som också används i Novavaxs COVID-19-vaccin.
En fas II-studie rapporterades i april 2021, med en vaccineffektivitet på 77 % och antikroppsnivåer betydligt högre än med RTS,S-vaccinet. En boosterdos av R21/Matrix-M som ges 12 månader efter de primära tre doserna upprätthåller en hög effektivitet mot malaria, vilket ger ett högt skydd mot symtomatisk malaria i minst 2 år. En fas III-studie med 4 800 barn i fyra afrikanska länder rapporterades i november 2022, som visade vaccinets effektivitet på 74 % mot en allvarlig malariaepisod. Ytterligare data från flera studier håller på att samlas in. I april 2023 hade data från fas III-studien inte offentliggjorts formellt, men data från sent skede från studien delades med tillsynsmyndigheter.
Ghanas livsmedel- och drogsmyndighet godkände användningen av R21-vaccinet i april 2023, för användning till barn i åldrarna fem månader till tre år. Serum Institute of India förbereder sig för att producera 100–200 miljoner doser av vaccinet per år och bygger en vaccinfabrik i Accra, Ghana.
Agenter under utveckling Ett helt effektivt vaccin är inte tillgängligt mot malaria, även om flera vacciner är under utveckling. Flera vaccinkandidater inriktade på blodstadiet i parasitens livscykel har varit otillräckliga på egen hand. Flera potentiella vacciner riktade mot det pre-erytrocytiska stadiet håller på att utvecklas, med RTS,S och R-21/ som de enda godkända alternativet hittills.
Nanopartikelförbättring av RTS,S Under 2015 använde forskare en repetitiv antigendisplayteknik för att konstruera en nanopartikel som visade malariaspecifika B-cells- och T-cellsepitoper. Partikeln uppvisade ikosaedrisk symmetri och bar på sin yta upp till 60 kopior av RTS,S-proteinet. Forskarna hävdade att tätheten av proteinet var mycket högre än 14% av GSK-vaccinet.
PfSPZ-vaccin PfSPZ-vaccinet är en malariavaccinkandidat utvecklad av Sanaria med användning av strålningsförsvagade sporozoiter för att framkalla ett immunsvar. Kliniska prövningar har varit lovande, med prövningar i Afrika, Europa och USA som skyddar över 80 % av frivilliga. Det har varit föremål för viss kritik när det gäller den ultimata genomförbarheten av storskalig produktion och leverans i Afrika, eftersom den måste lagras i flytande kväve.
PfSPZ-vaccinkandidaten beviljades fast track-beteckning av U.S. Food and Drug Administration i september 2016.
I april 2019 tillkännagavs en fas III-studie i Bioko, planerad att starta i början av 2020.
Annan utveckling
SPf66 är ett syntetiskt peptidbaserat vaccin utvecklat av Manuel Elkin Patarroyos team i Colombia, och testades omfattande i endemiska områden på 1990-talet. Kliniska prövningar visade att det var otillräckligt effektivt, med 28% effektivitet i Sydamerika och minimal eller ingen effektivitet i Afrika. Detta vaccin hade ingen skyddande effekt i den största placebokontrollerade randomiserade studien i Sydostasien och övergavs. CSP (Circum-Sporozoit Protein) var ett vaccin utvecklat som från början verkade lovande nog att genomgå försök. Det är också baserat på circumsporozoit-proteinet, men har dessutom det rekombinanta (Asn-Ala-Pro15Asn-Val-Asp-Pro)2-Leu-Arg(R32LR)-proteinet kovalent bundet till ett renat Pseudomonas aeruginosa-toxin (A9). I ett tidigt skede visades emellertid en fullständig avsaknad av skyddande immunitet hos de inokulerade. Studiegruppen som användes i Kenya hade en 82% incidens av parasitemi medan kontrollgruppen endast hade en 89% incidens. Vaccinet var avsett att orsaka ett ökat T-lymfocytsvar hos de exponerade; detta observerades inte heller. Flerstegsvaccinet NYVAC-Pf7 försökte använda olika teknologier, som inkorporerade sju antigena gener från P. falciparum. Dessa kom från en mängd olika stadier under livscykeln. CSP och sporozoit-ytprotein 2 (kallat PfSSP2) härleddes från sporozoitfasen. Leverstadiets antigen 1 (LSA1), tre från det erytrocytiska stadiet (merozoit-ytprotein 1, serinupprepningsantigen och AMA-1), och ett sexuellt stadieantigen (25-kDa Pfs25) inkluderades. Detta undersöktes först med rhesusapor och gav uppmuntrande resultat: 4 av de 7 antigenerna producerade specifika antikroppssvar (CSP, PfSSP2, MSP1 och PFs25). Senare försök på människor, trots att de visade cellulära immunsvar hos över 90 % av försökspersonerna, hade mycket dåliga antikroppssvar. Trots detta efter administrering av vaccinet hade vissa kandidater fullständigt skydd när de utmanades med P. falciparum. Detta resultat har motiverat pågående försök. 1995 visade sig ett fältförsök som involverade [NANP]19-5.1 vara mycket framgångsrikt. Av 194 barn som vaccinerades utvecklade ingen symtomatisk malaria under den 12 veckor långa uppföljningsperioden, och endast 8 misslyckades med att ha högre nivåer av antikroppar närvarande. Vaccinet består av schizont-exportproteinet (5.1) och 19 upprepningar av sporozoit-ytprotein [NANP]. Teknikens begränsningar finns eftersom den endast innehåller 20 % peptider och har låga nivåer av immunogenicitet. Den innehåller inte heller några immundominanta T-cellsepitoper. En kemisk förening som genomgår försök för behandling av tuberkulos och cancer - JmJc-hämmaren ML324 och den antituberkulära kliniska kandidaten SQ109 - är potentiellt en ny linje av läkemedel för att behandla malaria och döda parasiten i dess infektionsstadium. Fler tester måste fortfarande utföras innan föreningarna skulle godkännas som en genomförbar behandling.
Överväganden Uppgiften att utveckla ett förebyggande vaccin mot malaria är en komplex process. Det finns ett antal överväganden att göra angående vilken strategi ett potentiellt vaccin bör anta.
Parasitmångfald P. falciparum har visat förmågan, genom utvecklingen av flera läkemedelsresistenta parasiter, för evolutionär förändring. Plasmodium-arten har en mycket hög replikationshastighet, mycket högre än vad som faktiskt behövs för att säkerställa överföring i parasitens livscykel. Detta gör det möjligt för farmaceutiska behandlingar som är effektiva för att minska reproduktionshastigheten, men inte stoppa den, att utöva ett högt selektionstryck, vilket gynnar utvecklingen av resistens. Processen med evolutionär förändring är en av de viktigaste övervägandena som är nödvändiga när man överväger potentiella vaccinkandidater. Utvecklingen av resistens kan orsaka en betydande minskning av effektiviteten av alla potentiella vacciner, vilket gör en noggrant utvecklad och effektiv behandling värdelös.
Att välja att ta itu med symtomet eller källan