Естрогени — група лікарських засобів, що використовується в гормональній контрацепції та гормональній терапії менопаузи, для лікування гормоночутливих видів раку (таких як рак молочної залози та рак простати), безпліддя у жінок, підтримки вагітності, пригнічення лактації у післяпологовому періоді та при інших показаннях. Естрогени використовуються окремо або в комбінації з прогестагенами. Вони доступні в широкому розмаїтті лікарських форм та для використання різними способами. Приклади естрогенів включають біоідентичний естрадіол, природні кон'юговані естрогени, синтетичні стероїдні естрогени, такі як етинілестрадіол, та синтетичні нестероїдні естрогени, такі як діетилстильбестрол. Естрогени є одним із трьох типів агоністів статевих гормонів, інші — це андрогени / анаболічні стероїди, такі як тестостерон, та прогестагени, такі як прогестерон.

Побічні ефекти естрогенів включають чутливість грудей, збільшення грудей, головний біль, нудоту та набряк, підвищений ризик утворення тромбів, серцево-судинних захворювань та, при поєднанні з більшістю прогестогенів, раку молочної залози. У чоловіків естрогени можуть спричиняти збільшення грудей, фемінізацію, безпліддя, низький рівень тестостерону та сексуальну дисфункцію, тощо.

Естрогени є агоністами естрогенних рецепторів, біологічних мішеней ендогенних естрогенів, таких як естрадіол. Вони мають важливий вплив на багато тканин організму, зокрема на жіночу репродуктивну систему (матку, вагіну та яєчники), груди, кістки, жир, печінку та мозок. На відміну від інших препаратів, таких як прогестини та анаболічні стероїди, естрогени не мають іншої гормональної активності. Естрогени також мають антигонадотропну дію та у досить високих дозах можуть сильно пригнічувати вироблення статевих гормонів. Естрогени опосередковують свій контрацептивний ефект у поєднанні з прогестинами, пригнічуючи овуляцію.

Естрогени вперше були впроваджені у медичну практику на початку 1930-х років. У 1950-х їх почали використовувати в контрацепції в поєднанні з прогестинами. Для клінічного застосування у людей або у ветеринарній медицині на ринку представлено різноманітні естрогени, хоча широко використовуютьс лише деякі з них. Ці ліки можна розділити на різні типи залежно від походження та хімічної структури. Естрогени широко доступні в усьому світі та використовуються в більшості форм гормональної контрацепції та в усіх режимах менопаузальної гормональної терапії.

Медичне використання

Контрацепція Естрогени мають контрацептивний ефект і використовуються в поєднанні з прогестинами (синтетичними прогестогенами) в контрацептивних засобах для запобігання вагітності у жінок (комбінована гормональна контрацепція). Контрацептивний ефект естрогенів опосередковується їх антигонадотропною дією, а отже, пригніченням овуляції. Більшість комбінованих пероральних контрацептивів містять етинілестрадіол або його пролік местранол як естрогенний компонент, але деякі містять естрадіол або естрадіолу валерат. Етинілестрадіол зазвичай використовується в пероральних контрацептивах замість естрадіолу, оскільки він має кращу пероральну фармакокінетику (вищу біодоступність та меншу міжіндивідуальну варіабельність) та ефективніше контролює вагінальні кровотечі. Це пов'язано з його синтетичною природою та стійкістю до метаболізму в певних тканинах, таких як кишечник, печінка та матка, порівняно з естрадіолом. Окрім пероральних контрацептивів, інші форми комбінованої гормональної контрацепції включають контрацептивні пластирі, контрацептивні вагінальні кільця та комбіновані ін'єкційні контрацептиви. Контрацептивні пластирі та вагінальні кільця містять етинілестрадіол як естрогенний компонент, тоді як комбіновані ін'єкційні контрацептиви містять естрадіол або, що частіше, ефір естрадіолу.

Гормональна терапія менопаузи

Естроген та інші гормони призначають жінкам у постменопаузі для профілактики остеопорозу, а також для лікування симптомів менопаузи, таких як припливи, вагінальна сухість, нетримання сечі, відчуття холоду, запаморочення, втома, дратівливість та пітливість. У жінок, які почали отримувати естроген протягом 3 років від початку менопаузи та протягом 5-10 років, зменшується кількість переломів хребта, зап'ястя та стегна на 50-70 %, а щільність кісток хребта збільшується приблизно на 5 %.

Перш ніж конкретні небезпеки кон'югованих естрогенів були добре вивчені, стандартна терапія становила 0,625 мг/день кон'югованих естрогенів (таких як Премарин). Однак існують ризики, пов'язані з терапією кон'югованими естрогенами. Серед літніх жінок у постменопаузі, які брали участь у дослідженні в рамках Ініціативи з охорони здоров'я жінок (WHI), було виявлено, що перорально прийняті добавки кон'югованого естрогену пов'язані з підвищеним ризиком небезпечного згортання крові. У дослідженнях WHI використовувався один тип естрогенної добавки, висока пероральна доза кон'югованих естрогенів (премарин окремо та з медроксипрогестерону ацетатом як Премпро).

У дослідженні, проведеному NIH, не було доведено, що естерифіковані естрогени становлять такий самий ризик для здоров'я, як кон'юговані естрогени. Гормональна терапія при менопаузі має сприятливий вплив на рівень холестерину в сироватці крові, і якщо її розпочати одразу, вона може знизити частоту серцево-судинних захворювань, хоча цю гіпотезу ще не перевірено в рандомізованих дослідженнях. Естроген, здається, має захисний ефект проти атеросклерозу: він знижує рівень ЛПНЩ і тригліцеридів, підвищує рівень ЛПВЩ та має ендотеліальні вазодилатаційні властивості, а також протизапальний компонент.

Тривають дослідження, щоб визначити, чи є ризики використання естрогенних добавок однаковими для всіх форм. Зокрема, естрогени, що застосовуються місцево, можуть мати інший спектр побічних ефектів, ніж при пероральному застосуванні, а трансдермальні естрогени не впливають на згортання крові, оскільки вони абсорбуються безпосередньо в системний кровотік, уникаючи метаболізму першого проходження в печінці. Таким чином, цей шлях введення є кращим для жінок з тромбоемболічними захворюваннями в анамнезі.

Синтетичні естрогени, такі як 17α-заміщені естрогени, такі як етинілестрадіол та його C3 ефіри та ефіри местранол, хінестрол та етинілестрадіол сульфонат, а також нестероїдні естрогени, такі як стильбестроли діетилстильбестрол, гексестрол та дієнестрол, більше не використовуються в гормональній терапії менопаузи через їх непропорційний вплив на синтез білка в печінці та пов'язані з цим ризики для здоров'я.

Естроген також використовується в терапії вагінальної атрофії, гіпоестрогенізму (в результаті гіпогонадизму, оофоректомії або первинної оваріальної недостатності), аменореї, дисменореї та олігоменореї.

Гіпогонадизм Естрогени використовуються разом з прогестагенами для лікування гіпогонадизму та затримки статевого дозрівання у жінок.

Гормонально залежні раки

Рак молочної залози У минулому потужні синтетичні естрогени, такі як діетилстильбестрол та етинілестрадіол, у високих дозах застосовувалися для паліативного лікування раку молочної залози. Його ефективність приблизно еквівалентна антиестрогенній терапії із селективними модуляторами рецепторів естрогену (SERM), такими як тамоксифен, та інгібіторами ароматази, такими як анастрозол. Використання високих доз естрогенної терапії при раку молочної залози здебільшого було витіснено антиестрогенною терапією через покращений профіль безпеки останньої. Терапія високими дозами естрогенів була стандартом паліативного лікування раку молочної залози у жінок до кінця 1970-х або початку 1980-х.

Рак простати Для лікування раку простати у чоловіків застосовується естрогенна терапія з використанням різних естрогенів, таких як діетилстильбестрол, етинілестрадіол, поліестрадіолфосфат, естрадіол ундецилат, естрадіол валерат та естрадіол. Він ефективний, оскільки естрогени є функціональними антиандрогенами, здатними пригнічувати рівень тестостерону до кастраційних концентрацій та знижувати рівень вільного тестостерону шляхом збільшення вироблення глобуліну, що зв'язує статеві гормони (SHBG). Терапія високими дозами естрогенів пов'язана з поганою переносимістю та безпекою, зокрема гінекомастією та серцево-судинними ускладненнями, такими як тромбоз. З цієї причини його значною мірою замінили новіші антиандрогени, такі як аналоги гонадотропін-рилізинг-гормону та нестероїдні антиандрогени. Однак його все ще іноді використовують для лікування раку передміхурової залози, а новіші естрогени з атиповими профілями, такі як GTx-758, які мають покращені профілі переносимості, вивчаються для можливого застосування при раку простати.

Інші показання

Безпліддя Естрогени можуть використовуватися для лікування безпліддя у жінок, коли є потреба у виробленні цервікального слизу або слизової оболонки матки.

Підтримка вагітності Естрогени, такі як діетилстильбестрол, раніше використовувалися у високих дозах для підтримки вагітності. Однак подальші дослідження показали, що діетилстильбестрол не тільки неефективний, а й шкідливий.

Пригнічення лактації Естрогени можуть використовуватися для пригнічення лактації, наприклад, для лікування нагрубання грудей або галактореї. Однак потрібні високі дози, ефективність невизначена, а високі дози естрогенів у післяпологовому періоді можуть збільшити ризик утворення тромбів.

Акромегалія Естрогени використовувалися для лікування акромегалії. Це пояснюється тим, що вони пригнічують вироблення інсуліноподібного фактора росту 1 (IGF-1) у печінці, індуковане гормоном росту.

Акне Системна естрогенна терапія в адекватних дозах є ефективною та застосовується для лікування акне як у жінок, так і у чоловіків, але викликає серйозні побічні ефекти, такі як фемінізація та гінекомастія у чоловіків.

Депресія У опублікованих у 2019 та 2020 роках рекомендаціях Північноамериканського товариства менопаузи (NAMS) та Європейського товариства менопаузи та андропаузи (EMAS) розглянуто тему естрогенної терапії депресивних симптомів у пери- та постменопаузі. Існують деякі докази того, що естрогени ефективні в лікуванні депресії у жінок у перименопаузі.

Ступінь корисності, схоже, подібний до класичних антидепресантів. Також є деякі докази того, що естрогени можуть покращувати настрій та самопочуття у жінок у перименопаузі, які не страждають на депресію. Естрогени, здається, не є ефективними в лікуванні депресії у жінок у постменопаузі. Це свідчить про те, що існує вікно можливостей для ефективного лікування депресивних симптомів за допомогою естрогенів. Дослідження комбінованої естрогенно-прогестогенної терапії депресивних симптомів у пери- та постменопаузі є недостатніми та непереконливими. Естрогени можуть посилювати вплив антидепресантів на настрій у жінок середнього та старшого віку. Гормональна терапія менопаузи наразі не схвалена для лікування депресивних симптомів у пери- або постменопаузі ні в Сполучених Штатах, ні у Великій Британії через недостатність доказів ефективності. Потрібні додаткові дослідження щодо питання естрогенної терапії депресивних симптомів, пов'язаних з менопаузою.

Шизофренія Естрогени, здається, корисні в лікуванні шизофренії як у жінок, так і у чоловіків.

Збільшення грудей Естрогени беруть участь у розвитку грудей і можуть використовуватися як форма гормонального збільшення грудей для збільшення їх розміру. Однак гостре або тимчасове збільшення грудей є добре відомим побічним ефектом естрогенів, і збільшення розміру грудей, як правило, регресує після припинення лікування. Окрім тих, у кого раніше не було встановленого розвитку грудей, бракує доказів стійкого збільшення розміру грудей при застосуванні естрогенів.

Високий зріст Естроген використовувався для затримки росту високих дівчат. Уповільнення росту, індуковане естрогенами, використовувалося як частина суперечливої терапії Ешлі, щоб запобігти зростанню дівчат з вадами розвитку до дорослих розмірів.

Сексуальні відхилення у чоловіків