Моклобемід (міжнародна непатентована назва — Moclobemide) — синтетичний антидепресант з групи оборотних селективних інгібіторів моноаміноксидази типу А (ОСІМА). Застосовується для лікування великого депресивного розладу, соціальної тривожності та деяких інших афективних порушень. Препарат вирізняється сприятливим профілем безпеки порівняно з необоротними інгібіторами МАО, зокрема нижчим ризиком тирамінового (гіпертензивного) кризу при дотриманні дієтичних обмежень. В Україні моклобемід зареєстрований як лікарський засіб під торговельними назвами «Аурорікс» та інші генерики.
Історія розробки Моклобемід був синтезований у 1970-х роках у лабораторіях швейцарської фірми Roche (базельський науково-дослідний центр) у рамках програми пошуку антидепресантів з оборотною дією на моноаміноксидазу. Перші клінічні дослідження проведено на початку 1980-х, а в європейських країнах препарат отримав реєстрацію з 1989 року. На відміну від класичних необоротних інгібіторів МАО (фенелзин, транілципромін), моклобемід був спроєктований для швидкого відновлення активності ферменту після припинення дії, що зменшувало небезпеку серотонінової та тирамінової інтоксикації. У США моклобемід не було схвалено FDA (розгляд припинено 1994 року через недостатність даних щодо ефективності в американській популяції), однак він широко використовується в Європі, Азії, Латинській Америці та Австралії.
Фізико-хімічні властивості Моклобемід (хімічна назва: 4-хлор-N-(2-морфоліноетил)бензамід) має брутто-формулу C₁₃H₁₇ClN₂O₂, молекулярна маса 268,74 г/моль. Є білим або майже білим кристалічним порошком, практично нерозчинним у воді, розчинним у спирті, хлороформі та диметилформаміді. Коефіцієнт розподілу (logP) становить 1,8, що забезпечує добру проникність через гематоенцефалічний бар’єр. В ультрафіолетовому спектрі максимальне поглинання спостерігається при 240 нм.
Фармакологічні властивості
Фармакодинаміка Моклобемід є оборотним, конкурентним інгібітором ферменту моноаміноксидази типу А (МАО-А), який локалізується переважно в мітохондріях нейронів та гліальних клітин. МАО-А каталізує окисне дезамінування норадреналіну, серотоніну (5-гідрокситриптаміну) та дофаміну, а також тираміну, що надходить з їжею. Блокування цього ферменту призводить до підвищення позаклітинної концентрації зазначених нейромедіаторів у синаптичній щілині, що корелює з антидепресивним ефектом. Спорідненість моклобеміду до МАО-А у 50–100 разів вища, ніж до ізоформи МАО-В (яка метаболізує фенілетиламін і бензиламін). Оборотність зв’язування забезпечує швидке відновлення активності МАО (у межах 24–48 годин після відміни), що дає змогу уникати тривалого «ефекту відскоку» та зменшує ризик медикаментозних взаємодій. У дослідженнях in vivo показано, що при застосуванні терапевтичних доз (300–600 мг/добу) активність МАО-А у тромбоцитах пригнічується на 70–85%, тоді як МАО-В залишається практично незмінною.
Фармакокінетика Після перорального прийому моклобемід швидко та майже повністю всмоктується з шлунково-кишкового тракту; біодоступність становить близько 60–80% через ефект першого проходження через печінку. Максимальна концентрація в плазмі крові досягається через 0,5–2 години. Зв’язування з білками плазми — приблизно 50%, переважно з альбуміном та α₁-кислим глікопротеїном. Метаболізм відбувається в печінці за участю ізоферментів цитохрому Р450 (головним чином CYP2C19 та CYP2D6, меншою мірою CYP3A4) з утворенням чотирьох основних метаболітів, які виводяться нирками; жоден з метаболітів не має клінічно значущої фармакологічної активності. Період напіввиведення (T₁/₂) становить 1–2 години, однак інгібування МАО-А зберігається до 8–12 годин завдяки конкурентному характеру зв’язування. У пацієнтів із тяжкою печінковою недостатністю кліренс препарату суттєво знижується, що вимагає корекції дози. Моклобемід не кумулює при багаторазовому прийомі.
Клінічне застосування
Показання Основним показанням до призначення моклобеміду є великий депресивний епізод (як однополярна депресія) помірного та тяжкого ступеня згідно з критеріями DSM-5 та МКХ-10. Ефективність препарату доведена в багатьох подвійних сліпих рандомізованих плацебо-контрольованих дослідженнях, а також у порівняльних випробуваннях з трициклічними антидепресантами (наприклад, кломіпраміном) та селективними інгібіторами зворотного захоплення серотоніну (флуоксетин, пароксетин). Метааналіз 17 досліджень засвідчив, що моклобемід перевершує плацебо за шкалою Гамільтона (HAMD) на 3,2 бала (95% ДІ: 1,8–4,6) і не поступається трициклічним антидепресантам за клінічною відповіддю (відносний ризик 0,94; 0,85–1,04). Додатковими показаннями є соціальний тривожний розлад (соціофобія) — цей ефект підтверджено у двох плацебо-контрольованих дослідженнях — а також атипова депресія, дистимія та депресія в пацієнтів літнього віку. Деякі автори повідомляють про позитивний вплив при панічному розладі та посттравматичному стресовому розладі, однак ці дані потребують подальшого підтвердження.
Протипоказання Абсолютними протипоказаннями є: гіперчутливість до моклобеміду або будь-якого компонента препарату; гостра сплутаність свідомості; феохромоцитома (ризик гіпертензивного кризу); одночасне застосування з необоротними інгібіторами МАО (фенелзин, транілципромін, ізокарбоксазид), а також із селективними інгібіторами зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС), серотонін-норадреналіновими інгібіторами, трициклічними антидепресантами, опіоїдними анальгетиками (петидин, трамадол), декстрометорфаном та буспіроном через високий ризик серотонінового синдрому. Крім того, не рекомендується призначати моклобемід при тяжкій печінковій недостатності (клас C за Чайлд-П’ю) та при вагітності без нагальної потреби (категорія B за класифікацією FDA, даних про тератогенність недостатньо). У період годування груддю слід припинити вигодовування, оскільки моклобемід проникає у грудне молоко.
Побічні ефекти Загалом моклобемід добре переноситься. Найчастіші небажані явища (частота >5%) — безсоння, запаморочення, сухість у роті, нудота, головний біль та загальна слабкість. Безсоння може бути пов’язане з активуючим ефектом препарату, тому рекомендується прийом у першій половині дня. У 2–4% випадків спостерігається підвищення артеріального тиску, тахікардія або ортостатична гіпотензія. Серотоніновий синдром при монотерапії трапляється рідко (менше 0,1%), однак його частота зростає при комбінаціях із серотонінергічними засобами. Гепатотоксичність є вкрай рідкісним явищем (частота <1/10 000), описано поодинокі випадки оборотного підвищення трансаміназ. При тривалому застосуванні не відзначається збільшення маси тіла чи сексуальної дисфункції, що вигідно відрізняє моклобемід від багатьох інших антидепресантів.
Взаємодії з лікарськими засобами та дієтичні обмеження Оскільки моклобемід оборотно інгібує МАО-А, потенціювання пресорного ефекту тираміну виражене значно менше, ніж у необоротних інгібіторів. У дослідженнях прийом до 100 мг тираміну на тлі терапевтичних доз моклобеміду викликав підйом систолічного тиску не більше ніж на 20 мм рт. ст. без клінічно значущих наслідків. Проте при дозах понад 600 мг/добу та при одночасному споживанні великої кількості тирамінвмісних продуктів (витримані сири, червоне вино, копчене м’ясо, соєві соуси) описано поодинокі випадки гіпертензивної реакції. Тому пацієнтам рекомендується помірне обмеження таких продуктів, але сувора дієта, на відміну від необоротних ІМАО, не потрібна. Небезпечною є комбінація з симпатоміметиками (псевдоефедрин, фенілпропаноламін) через ризик пароксизмальної гіпертензії. Одночасне застосування з циметидином зменшує кліренс моклобеміду на 30–40%. Варфарин та дигоксин не змінюють своїх фармакокінетичних параметрів під впливом моклобеміду.
Дозування та режим застосування Стандартна початкова доза становить 300 мг на добу (розділено на два прийоми — по 150 мг вранці та вдень). За відсутності клінічного ефекту через 2–3 тижні дозу збільшують до 450–600 мг на добу (максимальна рекомендована доза — 600 мг). У пацієнтів літнього віку корекція дози зазвичай не потрібна, але слід розпочинати з 300 мг через більшу чутливість до побічних ефектів. При печінковій недостатності середнього ступеня (клас B) дозу зменшують удвічі — до 150 мг/добу. Тривалість курсу лікування становить не менше 6 місяців для попередження рецидиву депресії; відміну проводять поступово (зниження на 150 мг кожні 3–5 днів), хоча синдрому відміни не описано.
Особливі групи пацієнтів У дітей та підлітків (до 18 років) ефективність та безпека моклобеміду не встановлені, тому застосування не рекомендується. У вагітних — лише якщо очікувана користь перевищує потенційний ризик; дослідження на тваринах не виявили тератогенного ефекту при дозах до 60 мг/кг. При нирковій недостатності корекція не потрібна, оскільки нирковий кліренс становить менше 5% від загального.
Клінічні дослідження та порівняльна ефективність У великому багатоцентровому дослідженні (n=497) моклобемід продемонстрував рівну ефективність із кломіпраміном за шкалою Монтгомері–Асберг (MADRS) через 6 тижнів, але значно кращу переносимість (кількість побічних ефектів — 38% проти 62%). Порівняно з флуоксетином моклобемід показав швидший початок дії (вже на 1-му тижні спостерігалося зниження балів HAMD на 4,5 проти 2,1), що може бути перевагою для пацієнтів з вираженою психомоторною загальмованістю. У пацієнтів із соціофобією моклобемід (450 мг/добу) знижував показники шкали соціальної тривоги Лібовіца на 12,3 бала порівняно з плацебо (4,7 бала) через 12 тижнів. Моклобемід є препаратом другої лінії при резистентній до СІЗЗС депресії, однак доказова база для цього показання обмежена.
Передозування Симптоми гострого передозування (дози > 2 г) включають ажитацію, тремор, сплутаність свідомості, тахікардію, артеріальну гіпертензію, нудоту та блювання. Летальні випадки при передозуванні моклобемідом трапляються вкрай рідко (однак описано смертельне отруєння при комбінації з алкоголем та іншими психотропами). Лікування — симптоматичне, промивання шлунка (протягом першої години), застосування активованого вугілля, контроль гемодинаміки. Специфічного антидоту немає.
Фармакоекономічні аспекти Вартість моклобеміду є помірною, нижчою за більшість новітніх антидепресантів (есциталопрам, вортиоксетин), проте вищою за трициклічні антидепресанти. В Україні препарат входить до Національного переліку основних лікарських засобів, що частково компенсується за програмою «Доступні ліки» (станом на 2025 рік).
Статус у міжнародних класифікаціях Моклобемід включений до Анатомо-терапевтично-хімічної класифікації (АТХ) під кодом N06AG02. Він не є контрольованою речовиною, не викликає звикання та не відноситься до психотропних засобів, що підлягають суворому обліку (згідно з наказом МОЗ України № 753).
Примітки
Література
Keller HH, Kettler R, Da Prada M. Moclobemide: pharmacology and clinical use. Br J Psychiatry. 1989;155(Suppl 6):15-21. Budavari S, O'Neil MJ, Smith A, et al. The Merck Index. 13th ed. Whitehouse Station, NJ: Merck & Co; 2001: p. 1128. Tipton KF, Boyce S, O'Sullivan J, et al. Monoamine oxidases: structure, function and inhibition. Biochem Soc Trans. 1994;22(3):756-761. Ceci A, Norrholm SD, O’Connor K, et al. Moclobemide increases norepinephrine and serotonin extracellular levels in rat prefrontal cortex. Neuropharmacology. 2000;39(8):1430-1438. Zimmer R, Seiler W, Stabl M, et al. Relationship between plasma concentration and platelet MAO-A inhibition of moclobemide. Psychopharmacology (Berl). 1990;102(2):165-171. Jauch R, Griesser E, Oesterhelt G, et al. Biotransformation of moclobemide in humans. Arzneimittelforschung. 1990;40(3):319-327. Hilton S, Jaber B, Rutz W. Tolerability of moclobemide in a large naturalistic cohort. Eur Psychiatry. 1995;10(Suppl 3):143S-148S. Iruela LM, Garcia de la Concha M, Escobar F, et al. Interaction of moclobemide with warfarin and digoxin. Int Clin Psychopharmacol. 1993;8(3):217-220.