Клевідипін (), що продається під торговою маркою «Клевіпрекс» — препарат, що відноситься до групи дигідропіридинових блокаторів кальцієвих каналів, показаний для зниження артеріального тиску, коли пероральна терапія неможлива або небажана. Клевідипін застосовується лише внутрішньовенно, і лікарі титрують цей препарат для зниження артеріального тиску. Його період напіввиведення становить приблизно одну хвилину. Він швидко інактивується естеразами. Препарат був схвалений FDA 1 серпня 2008 року.

Основні хімічні та фармакологічні властивості

Клевідипін — блокатор кальцієвих каналів дигідропіридинового типу, високоселективний до гладких м'язів кровоносних судин, а не на мускулатуру міокарда, і тому має незначний вплив або взагалі не впливає на скоротливість міокарда або серцеву провідність. Він знижує середній артеріальний тиск шляхом зменшення системного судинного опору. Клевідипін не знижує тиск наповнення серця (переднавантаження), що підтверджує відсутність впливу на венозну ємнісну артерію. При введенні клевідипіну не спостерігалося збільшення продукції міокардіального лактату в крові коронарного синуса, що підтверджує відсутність ішемії міокарда внаслідок коронарного обкрадання.

Клевідипін швидко метаболізується естеразами в крові та позасудинних тканинах, тому його виведення навряд чи залежить від печінкової або ниркової недостатності. Клевідипін не накопичується в організмі, а його кліренс не залежить від маси тіла.

Початковий період напіввиведення препарату становить приблизно 1 хвилину, а кінцевий період напіввиведення — приблизно 15 хвилин. Клевідипін також швидко метаболізується у пацієнтів з дефіцитом псевдохолінестерази.

Клевідипін виготовляється у вигляді ліпідної емульсії в 20 % соєвій олії (Інтраліпід) та містить приблизно 0,2 г жиру на мл (2,0 ккал/мл). Клевідипін також містить гліцерин (22,5 мг/мл), очищені фосфоліпіди яєчного жовтка (12 мг/мл) та гідроксид натрію для регулювання pH. Клевідипін має pH 6,0–8,0.

У периопераційному періоді клевідипін знижує систолічний артеріальний тиск на 4–5 % протягом 2–4 хвилин після початку внутрішньовенної інфузії зі швидкістю 1–2 мг/год. У дослідженнях тривалістю до 72 годин безперервної інфузії не було виявлено жодних ознак толерантності. У більшості пацієнтів повне відновлення артеріального тиску досягається через 5–15 хвилин після припинення інфузії.

Стереохімія Клевідипін містить стереоцентр, і складається з двох енантіомерів. Він є рацематом, тобто сумішшю 1:1 (R)- та (S)- форм. Енантіомери клевідипіну CAS-Number: 167356-40-3 CAS-Number: 167356-39-0

Дозування та застосування Під час роботи з клевідипіном слід дотримуватися правил асептики, оскільки він містить фосфоліпіди, та може сприяти росту мікробів.

Клевідипін вводять внутрішньовенно, і його дозу слід титрувати для досягнення бажаного зниження артеріального тиску. Під час інфузії слід постійно контролювати артеріальний тиск і частоту серцевих скорочень.

Клевідипнін — це одноразовий препарат, який не слід розбавляти та не слід вводити в одному флаконі з іншими ліками. Після проколювання пробки клевідипін слід використати протягом 12 годин, а будь-який невикористаний залишок у флаконі слід викинути. Для початку рекомендується внутрішньовенна інфузія зі швидкістю 1–2 мг/год, яку слід титрувати, подвоюючи дозу кожні 90 секунд. Коли артеріальний тиск наближається до цільового значення, швидкість інфузії слід збільшувати меншими кроками, та титрувати рідше. Максимальна швидкість інфузії клевідипіну становить 32 мг/год. Більшість пацієнтів у клінічних випробуваннях отримували дози 16 мг/год або менше.

Через обмеження ліпідного навантаження рекомендується вводити не більше 1000 мл (або в середньому 21 мг/год) клевідипіну протягом 24 годин. У клінічних дослідженнях не спостерігалося суттєвих змін рівня тригліцеридів у сироватці крові у пацієнтів, які отримували клевідипін. Існує мало досвіду щодо тривалості інфузії понад 72 години при будь-якій дозі. Інфузію можна зменшити або припинити для досягнення бажаного артеріального тиску, поки проводиться відповідна пероральна терапія.

Інформація про безпеку Клевідипін призначений для внутрішньовенного введення. Необхідно титрувати препарат залежно від реакції кожного пацієнта для досягнення бажаного зниження артеріального тиску. Необхідно постійно контролювати артеріальний тиск і частоту серцевих скорочень під час інфузії, а потім до стабілізації життєво важливих показників. Пацієнтів, які отримують тривалі інфузії клевідипіну та не переводять на іншу антигіпертензивну терапію, слід спостерігати на предмет можливості розвитку рикошетної гіпертензії протягом щонайменше 8 годин після припинення інфузії.

У клінічних дослідженнях профіль безпеки клевідипіну в пацієнтів, які перенесли операцію на серці був загалом подібним до профілю безпеки нітропрусиду натрію, нітрогліцерину або нікардипіну.

Клевідипін протипоказаний пацієнтам з алергією на сою, соєві продукти, яйця або яєчні продукти; порушенням ліпідного обміну, таким як патологічна гіперліпемія (рідкісні генетичні захворювання, що характеризуються порушенням метаболізму тригліцеридів), ліпоїдним нефрозом або гострим панкреатитом, якщо він супроводжується гіперліпідемією; а також пацієнтам з тяжким аортальним стенозом.

Гіпотензія та рефлекторна тахікардія є потенційними наслідками швидкого титрування дози клевідипіну в напрямку до зростання. У клінічних дослідженнях подібне збільшення частоти серцевих скорочень спостерігалося як у групі клевідипіну, так і в групі порівняння. Блокатори кальцієвих каналів дигідропіридинової групи можуть спричиняти негативні інотропні ефекти, та загострювати серцеву недостатність. За пацієнтами із серцевою недостатністю, яким вводять клевідипін, слід ретельно спостерігати. Клевідипін не забезпечує захисту від наслідків різкої відміни бета-блокаторів.

Найпоширенішими побічними реакціями клевідипіну (>2 %) є головний біль, нудота та блювання. Клевідипін слід застосовувати під час вагітності лише тоді, коли потенційна користь виправдовує потенційний ризик для плода.

Під час роботи з клевідипіном слід дотримуватися правил асептики. Клевідипін містить фосфоліпіди, та може сприяти росту мікробів. Не можна використовувати препарат, якщо є підозра на забруднення. Після проколювання пробки препарат слід використати або викинути протягом 12 годин.

Взаємодія з іншими ліками Клінічних досліджень взаємодії з іншими лікарськими засобами не проводилося. Клевідипін не має потенціалу блокувати або індукувати будь-які ферменти цитохрому Р-450.

Форми випуску Клевідипін випускається в готових до використання скляних флаконах об'ємом 50 та 100 мл у концентрації 0,5 мг/мл клевідипіну бутирату.

Результати клінічних досліджень III фази Клевідипін оцінювався у 6 клінічних дослідженнях III фази, включаючи периопераційні дослідження та дослідження у відділеннях невідкладної допомоги/інтенсивної терапії. До них належать дослідження ESCAPE-1, ESCAPE-2, ECLIPSE та VELOCITY.

ESCAPE-1 було подвійним сліпим, рандомізованим, плацебо-контрольованим дослідженням ефективності за участю 105 пацієнтів, які перенесли операцію на серці. У дослідженні ESCAPE-1 препарат «Клевіпрекс» мав значно нижчий рівень невдалого лікування порівняно з плацебо (7,5 % проти 82,7 %) та 92,5 % рівень успішного зниження систолічного артеріального тиску (САТ) на ≥15 %. Медіана часу до зниження САТ на ≥15 % від початкового рівня становила 6 хвилин.

ESCAPE-2 було подвійним сліпим, рандомізованим, плацебо-контрольованим дослідженням ефективності за участю 110 пацієнтів, які перенесли операцію на серці. У ESCAPE-2 препарат «Клевіпрекс» мав значно нижчий рівень невдалого лікування порівняно з плацебо (8,2 % проти 79,6 %) та рівень успішного лікування 91,8 %. Медіана часу до зниження систолічного артеріального тиску ≥15 % від початкового рівня становила 5,3 хвилини.

Дослідження ECLIPSE складалися з 3 досліджень безпеки, в яких 1506 пацієнтів були рандомізовані за введенням клевідипіну, нітрогліцерину, нітропрусиду натрію або нікардипіну для лікування гіпертензії, пов'язаної з операцією на серці. Частота смерті, інсульту, інфаркту міокарда (серцевого нападу) та ниркової дисфункції через 30 днів суттєво не відрізнялася між об'єднаними групами лікування клевіпірином та групою порівняння.

VELOCITY було відкритим дослідженням за участю 126 пацієнтів з тяжкою гіпертензією (АТ > 180/115 мм рт. ст.) у відділенні невідкладної допомоги та відділенні інтенсивної терапії. У дослідженні VELOCITY 104 зі 117 пацієнтів (88,9 %) досягли цільового середнього зниження систолічного артеріального тиску на 21,1 % через 30 хвилин.

Примітки

Посилання