Естрон

Естрон (E1) — стероїд, слабкий естроген, та другорядний жіночий статевий гормон. Це один із трьох основних ендогенних естрогенів, іншими є естрадіол та естріол. Естрон, як і інші естрогени, синтезується з холестерину та секретується переважно із гонад, хоча естрогени також можуть утворюватися з андрогенів надниркових залоз у жировій тканині. Порівняно з естрадіолом, як естрон, так і естріол мають набагато слабшу естрогенну активність. Естрон може перетворюватися на естрадіол, і є переважно попередником або проміжним продуктом метаболізму естрадіолу. Він є як попередником, так і метаболітом естрадіолу.

Окрім своєї ролі як природного гормону, естрон використовувався як лікарський засіб, зокрема, у менопаузальній гормональній терапії.

Біологічна активність Естрон — це естроген, зокрема агоніст естрогенових рецепторів ESR1 і ESR2. Він є набагато менш потужним естрогеном, ніж естрадіол, і як такий, є відносно слабким естрогеном. При підшкірному введенні мишам естрадіол приблизно в 10 разів потужніший за естрон, і приблизно в 100 разів потужніший за естріол. Згідно з одним дослідженням, відносна спорідненість зв'язування естрону з людськими ESR1 та ESR2 становила 4,0 % та 3,5 % від такої у естрадіолу відповідно, а відносна трансактиваційна здатність естрону в ESR1 та ESR2 становила 2,6 % та 4,3 % від такої у естрадіолу відповідно. Відповідно, повідомляється, що естрогенна активність естрону становить приблизно 4 % від активності естрадіолу. Окрім низької естрогенної активності, естрон, на відміну від естрадіолу та естріолу, не накопичується в тканинах-мішенях естрогену. Оскільки естрон може трансформуватися в естрадіол, більша частина або вся естрогенна активність естрону in vivo фактично зумовлена ​​перетворенням на естрадіол. Таким чином, естрон вважається попередником або прогормоном естрадіолу. На відміну від естрадіолу та естріолу, естрон не є лігандом рецептора естрогену, пов'язаного з G-білком (афінність >10 000 нМ).

Клінічні дослідження підтвердили природу естрону як відносно інертного попередника естрадіолу. При пероральному застосуванні естрадіолу співвідношення рівнів естрадіолу до рівнів естрону в середньому приблизно в 5 разів вище, ніж за нормальних фізіологічних обставин у жінок у пременопаузі та при парентеральному (непероральному) шляху введення естрадіолу. Пероральне застосування доз естрадіолу як замісної терапії при менопаузі призводить до низьких рівнів естрадіолу у фолікулярній фазі, тоді як рівні естрону нагадують високі рівні, що спостерігаються протягом першого триместру вагітності. Незважаючи на значно підвищений рівень естрону при пероральному естрадіолі, але не при трансдермальному естрадіолі, клінічні дослідження показали, що дози перорального та трансдермального естрадіолу, які досягають подібних рівнів естрадіолу, мають еквівалентну та несуттєво різну ефективність з точки зору таких заходів, як пригнічення рівня лютеїнізуючого гормону та фолікулостимулювального гормону, пригнічення резорбції кісток, та полегшення симптомів менопаузи, таких як припливи. Крім того, було виявлено, що рівні естрадіолу корелюють з цими ефектами, тоді як рівні естрону — ні. Ці результати підтверджують, що естрон має дуже низьку естрогенну активність, а також вказують на те, що естрон не зменшує естрогенну активність естрадіолу. Це суперечить деяким дослідженням in vitro без клітин, які припускають, що високі концентрації естрону можуть частково антагонізувати дію естрадіолу.

Біохімія

Біосинтез Естрон біосинтезується з холестерину. Основний шлях біосинтезу включає андростендіон як проміжний продукт, при цьому андростендіон перетворюється на естрон ферментом ароматазою. Ця реакція відбувається як у гонадах, так і в деяких інших тканинах, зокрема жировій тканині, й естрон згодом секретується з цих тканин. Окрім ароматизації андростендіону, естрон також оборотно утворюється з естрадіолу ферментом 17β-гідроксистероїддегідрогеназою (17β-HSD) у різних тканинах, включаючи печінку, матку та молочну залозу.

Механізм дії Естрон діє шляхом проникнення в клітини певних тканин організму, та зв'язування з ядерними рецепторами. Ця взаємодія потім впливає на експресію генів, що призводить до різних фізіологічних реакцій в організмі.

Розподіл Естрон зв'язується приблизно на 16 % з глобуліном, що зв'язує статеві гормони, і на 80 % з альбуміном у кровообігу, а решта (від 2,0 до 4,0 %) циркулює вільно або незв'язано. Він має приблизно 24 % відносної спорідненості зв'язування естрадіолу з глобуліном, що зв'язує статеві гормони. Таким чином, естрон відносно слабо зв'язується з глобуліном, що зв'язує статеві гормони.

Метаболізм Естрон кон'югується в естрогенні кон'югати, такі як сульфат естрону та глюкуронід естрону, за допомогою сульфотрансфераз та глюкуронідаз, а також може гідроксилюватися ферментами цитохрому P-450 в катехолові естрогени, такі як 2-гідроксиестрон та 4-гідроксиестрон, або в естріол. Обидва ці перетворення відбуваються переважно в печінці. Естрон також може оборотно перетворюватися на естрадіол за допомогою 17β-гідроксистероїддегідрогенази. Період напіввиведення естрону з крові становить приблизно від 10 до 70 хвилин, і подібний до періоду напіввиведення естрадіолу.

Виділення Естрон виводиться з сечею у формі кон'югатів естрону, таких як естрону сульфат. Після внутрішньовенного введення міченого естрону жінкам майже 90 % виводиться з сечею та калом протягом 4—5 днів. Ентерогепатична рециркуляція спричиняє затримку виведення естрону. Це один із трьох основних типів естрогенів, який виробляється в різних частинах тіла, включаючи плаценту, яєчники та периферичні тканини.

Токсичність Коли естрон вживається занадто часто або у великих кількостях, це може спричинити токсичність, що призводить до таких симптомів, як нудота та блювання. Естрон слід зберігати в оригінальній упаковці або контейнері, щоб зберегти його якість та ефективність.

Хімічні властивості Естрон, також відомий як естра-1,3,5(10)-трієн-3-ол-17-он — це природний стероїд групи естранів з подвійними зв'язками в положеннях C1, C3 та C5, гідроксильною групою в положенні C3, та кетонною групою в положенні C17. Назва «естрон» походить від хімічних термінів «естра-1,3,5(10)-трієн» та «кетон».

Хімічна формула естрону — C18H22O2, а його молекулярна маса — 270,366 г/моль. Це білий твердий кристалічний порошок без запаху з температурою плавлення 254,5 °C (490 °F) та питомою вагою 1,23. Естрон горючий за високих температур, утворюючи монооксид вуглецю (CO) та вуглекислий газ (CO2).

Медичне використання Естрон був доступний як ін'єкційний естроген для медичного застосування, наприклад, у гормональній терапії симптомів менопаузи, але він здебільшого знятий з ринку.

Естрон, як частина замісної гормональної терапії, часто використовується для лікування симптомів, спричинених дефіцитом естрогенів, у жінок у перименопаузі та постменопаузі. Ця терапія спрямована на покращення загального здоров'я, та полегшення симптомів менопаузи, пов'язаних з дисбалансом естрогенів. Крім того, естрон та інші естрогени використовуються для профілактики остеопорозу у жінок у постменопаузі, які мають високий ризик переломів та не переносять альтернативні ліки. Естрогени ефективно поглинаються організмом, а потім інактивуються в печінці, що робить їх ефективними в замісній гормональній терапії та профілактиці остеопорозу.

Протипоказання Застосування естрону має кілька протипоказань, зокрема гіперчутливість, наявність в анамнезі деяких видів раку, інсульт, венозну тромбоемболію, а також вагітність або годування груддю. Естрогени мають обрамлене застереження про необхідність використовувати їх у найнижчій ефективній дозі та протягом найкоротшого можливого періоду лікування, якщо вони використовуються окремо або з іншим гормоном класу прогестогенів.

Рак молочної залози Естрон протипоказаний жінкам з раком молочної залози або підозрою на нього. Застосування естрогенів має обрамлене застереження щодо раку молочної залози для жінок у постменопаузі, оскільки це може збільшити ризик розвитку інвазивного раку молочної залози. Жінки з раком молочної залози мають підвищений ризик гіперкальціємії та метастазів у кістки під час прийому естрогенів. У жінок у постменопаузі з раком молочної залози може розвиватися стареча немічність, коли відбуваються зміни рівня гормонів у крові, включаючи підвищений рівень естрону. Естрон, основний тип естрогену, що виробляється у жінок у постменопаузі, спостерігався у вищих концентраціях порівняно зі стандартними рівнями у тих, хто мали початкові ознаки немічності, та у тих, у кого були всі ознаки старечої немічності.

Венозна тромбоемболія Ризик венозної тромбоемболії підвищується у тих, хто приймає естрогени, а ті, хто мав або має в анамнезі венозну тромбоемболію, мають більший ризик рецидиву тромбоемболії при застосуванні естрогенів. Застосування естрогенів протягом 3 тижнів після пологів може збільшити ризик розвитку венозної тромбоемболії. Ризик розвитку первинної венозної тромбоемболії також підвищується при сімейному анамнезі, генетичних мутаціях: фактор V Лейдена та протромбін-G20210A, а також під час вагітності та післяпологового періоду при застосуванні естрогенів.

Грудне вигодовування Використання естрогенів може вплинути на здатність до грудного вигодовування та змінити склад грудного молока. Естрогени використовувалися для пригнічення лактації, що може призвести до скорочення загальної тривалості лактації та зменшення обсягу або неможливості вироблення грудного молока. Також спостерігалося, що склад виробленого грудного молока відрізнявся, що призвело до зниження концентрації білків у молоці. У дітей, матері яких приймали естрогени під час грудного вигодовування, спостерігався повільніший набір ваги.

Побічні ефекти

Поширені Низка поширених побічних ефектів, що спостерігаються при застосуванні естрогенів, включають: набряк грудей, чутливість грудей, вагінальний свербіж, патологічні маткові кровотечі, збільшення ваги, випадіння волосся, жовтяницю та анафілаксію.

Інші побічні ефекти Іншими побічними ефектами, що спостерігаються при застосуванні естрогенів, є: підвищений ризик венозної тромбоемболії, інсульту, раку молочної залози, гіпертензії та вагініту.

Історія Естрон був першим відкритим стероїдним гормоном. Його відкрили в 1929 році незалежно американські вчені Едвард Дойзі та Едгар Аллен і німецький біохімік Адольф Бутенандт, хоча Дойзі та Аллен виділили його за 2 місяці до Бутенандта. Вони виділили та очистили естрон у кристалічній формі з сечі вагітних жінок. Дойзі та Аллен назвали його «телін», тоді як Бутенандт назвав його «прогінон», і згодом у своїй другій публікації про цю речовину називав його «фолікулін». Пізніше, в 1939 році, Бутенандт був удостоєний Нобелівської премії за виділення естрону, та свою роботу про статеві гормони загалом. Молекулярна формула естрону стала відомою до 1931 року , а його хімічна структура була визначена Бутенандтом до 1932 року. Після з'ясування його структури естрон також називали «кетогідроксиестрином» або «оксогідроксиестрином» , а назва «естрон», на основі його кетонної групи C17, була офіційно встановлена ​​в 1932 році на першому засіданні Міжнародної конференції зі стандартизації статевих гормонів у Лондоні.

Частковий синтез естрону з ергостеролу був здійснений Расселом Ерлом Маркером у 1936 році, і це був перший хімічний синтез естрону. Альтернативний частковий синтез естрону з холестерину за допомогою дегідроепіандростерону був розроблений Гансом Герлоффом Інгоффеном та Вальтером Гольвеґом у 1939 або 1940 році, а повний синтез естрону був здійснений Аннером та Мішером у 1948 році.

Схвалення FDA схвалило естрон на основі його безпеки та ефективності відповідно до правил, викладених у розділі 505 Федерального закону про харчові продукти, ліки та косметику.

Примітки