Mięsak pęcherzykowy, ASPS (od ang. alveolar soft part sarcoma) – bardzo rzadki nowotwór złośliwy należący do grupy mięsaków tkanek miękkich o nieznanym kierunku różnicowania. Nowotwór występuje głównie u młodych dorosłych. Klinicznie mięsak cechuje się powolnym wzrostem i tendencją do wczesnych przerzutów do płuc, mózgu i kości. Choroba nie daje charakterystycznych objawów, manifestuje się jako bezbolesny guz najczęściej w obrębie kończyny dolnej. U dzieci nowotwór najczęściej pojawia się w obrębie głowy i szyi. Rozpoznanie jest stawiane na podstawie charakterystycznego obrazu histopatologicznego materiału uzyskanego podczas biopsji zmiany. Mięsak pęcherzykowy wykazuje znaczną oporność na chemioterapię. W leczeniu stosuje się inhibitory kinaz tyrozynowych, przede wszystkim sunitynib. Pomimo powolnego wzrostu mięsaka rokowanie zwykle jest niepomyślne.
Epidemiologia Mięsak pęcherzykowy jest bardzo rzadkim nowotworem, stanowi około 0,5–1% mięsaków tkanek miękkich u ludzi. Nowotwór występuje u nastolatków i młodych dorosłych, zwykle pomiędzy 15. a 35. rokiem życia, częściej u kobiet. Występowanie przed 5. i po 50. roku życia jest rzadkie.
Obraz kliniczny Mięsak pęcherzykowy nie daje charakterystycznych objawów, cechuje go skąpoobjawowy, podstępny przebieg i choroba często jest długo niezauważana. Mięsak pęcherzykowy manifestuje się jako powoli rosnący, bezbolesny guz w tkankach miękkich. Ze względu na bardzo bogate unaczynienie guza okazjonalnie wyczuwalne jest jego pulsowanie lub słyszalny jest szmer. U 20% chorych pierwszą manifestacją choroby nowotworowej stają się przerzuty do płuc i mózgu.
U dorosłych mięsak pęcherzykowy najczęściej jest zlokalizowany w obrębie kończyny dolnej, szczególnie w głębokich tkankach przedniej części uda oraz pośladków, do rzadszych lokalizacji należy tułów, kończyna górna oraz głowa i szyja. U dzieci nowotwór pojawia się głównie w obrębie głowy i szyi, szczególnie w oczodole oraz języku.
Historia naturalna Mięsak pęcherzykowy cechuje się powolnym, podstępnym wzrostem. Zwykle w momencie rozpoznania guz osiąga ponad 10 cm. Mięsak pęcherzykowy wykazuje wysoką zdolność do tworzenia przerzutów i u 80% chorych w różnych etapach choroby pojawia się rozsiew. Pomimo powolnego wzrostu występuje tendencja do pojawiania się przerzutów już we wczesnym etapie rozwoju guza, i one nierzadko stanowią pierwszy objaw tej choroby. Z drugiej strony przerzuty mogą ujawnić się dopiero po kilku latach od radykalnego leczenia. Najczęstszą lokalizacją przerzutów są płuca, typowo zmiany wtórne prezentują się jako bardzo liczne, niepoliczalne drobne zmiany. Rzadziej pojawiają się one w mózgu i kośćcu, a przerzuty do węzłów chłonnych są rzadkie. Przerzuty do mózgu są charakterystyczną cechą mięsaka pęcherzykowego, występują one trzykrotnie częściej niż w innych mięsakach tkanek miękkich.
Histopatologia thumb|Mięsak pęcherzykowy, obraz mikroskopowy. W utkaniu widoczne gniazda komórek z utratą kohezji i wytworzeniem pseudopęcherzykowego wzoru. thumb|Mięsak pęcherzykowy, obraz mikroskopowy thumb|Mięsak pęcherzykowy, obraz mikroskopowy Makroskopowo guz jest słabo odgraniczony, o miękkiej, kruchej konsystencji. Na przekroju jest koloru szarego do żółtawego. Często, szczególnie w dużych zmianach, są obecne duże ogniska martwicy i krwotoków. Guz może być otoczony licznymi krętymi naczyniami.
W obrazie mikroskopowym charakterystyczna jest obecność gęstego beleczkowania o zróżnicowanej grubości dzielącego utkanie guza na gniazda komórek nowotworowych. W przegrodach łącznotkankowych obecne są cienkościenne naczynia krwionośne wyłożone pojedynczą warstwą spłaszczonych komórek nabłonkowych. W obrębie centrum gniazd komórek widoczna jest martwica i utrata spójności komórek (kohezja), co jest przyczyną utworzenia charakterystycznego pseudopęcherzykowego wzoru utkania. Rzadziej utkanie jest bardziej lite, szczególnie u niemowląt i u dzieci, komórki są ułożone w rozproszone arkusze bez tworzenia układu gniazd i pseudopęcherzyków.
Komórki nowotworowe są duże, okrągłe lub wielokątne, wyraźnie ograniczone, wykazują pewną niewielką zmienność wielkości i kształtu. Komórki zawierają obfitą ilość eozynofilnej, rzadziej jasnej, drobnoziarnistej cytoplazmy, jedno lub dwa pęcherzykowate jądra komórkowe z jednym jąderkiem. Atypia jądrowa jest rzadka. Aktywność mitotyczna jest niewielka i liczba figur mitotycznych jest uboga. Niemal stałą cechą jest inwazja naczyń krwionośnych. Barwienie PAS ujawnia wewnątrzkomórkowy glikogen oraz kryształy w kształcie pręcików zbudowane z białka transportującego kwasy monokarboksylowe (MCT1) i CD147. Kryształy mają znaczenie diagnostyczne, występują one w około 80% przypadków mięsaka pęcherzykowego.
Etiologia Rola translokacji der(17)t(X;17)(p11;q25) Mięsak pęcherzykowy charakteryzuje się obecnością niezrównoważonej translokacji der(17)t(X;17)(p11;q25) występującej w większości przypadków tego nowotworu. Translokacja zwykle występuje w formie niezrównoważonej, prowadzi do utraty heterogeniczności 11q25. W wyniku translokacji dochodzi do połączenia genu ASPL położonego na chromosomie 17 z genem TFE3 położonym na chromosomie X i powstania genu fuzyjnego ASPL-TFE3. W badaniu Ladanyi i współpracowników translokacja występowała we wszystkich zbadanych przypadkach tego guza. Mutacja w formie zrównoważonej występuje w brodakowatym raku nerki.
W warunkach fizjologicznych gen TFE3 koduje czynnik transkrypcyjny typu helisa-pętla-helisa-suwak leucynowy (bHLHzip) TEF3 (Transcription Enhancing Factor 3), który należy do rodziny czynników transkrypcyjnych MITF-TFE. Gen TFE3 przy współudziale innych czynników transkrypcyjnych odgrywa istotną rolę w kontroli wzrostu i proliferacji. Poprzez wpływ na szereg genów kontrolujących metabolizm komórki kodowane przez gen TFE3 białko TEF3 może pełnić funkcję protoonkogenu. Ponadto białko TEF3 może wpływać na oporność na zatrzymanie cyklu komórkowego. Funkcja genu ASPL (ASPSCR-1) właściwie pozostaje nieznana.
W wyniku powstania genu fuzyjnego powstaje białko fuzyjne ASPL-TFE3 (ASPSCR-1-TFE3), które pełni rolę nieprawidłowego czynnika transkrypcyjnego. Białko fuzyjne indukuje ekspresję receptora kinazy tyrozynowej MET, który w obecności ligandu czynnika wzrostu hepatocytów (HGF) ulega autofosforylacji i silnie aktywuje szlak MAPK i PI3K/AKT. Ostatecznie prowadzi to do stymulacji proliferacji komórek i angiogenezy. Inhibicja MET stanowi potencjalny cel leczenia celowanego.
Pochodzenie nowotworu Pomimo wielu lat badań nie udało się ustalić pochodzenia i linii różnicowania mięsaka pęcherzykowego. Ze względu na brak dowodów na różnicowanie w kierunku nowotworu neuroendokrynnego nie udało się potwierdzić stanowienia przez mięsaka pęcherzykowego złośliwej formy przyzwojaka. Nie potwierdzono związku mięsaka z reninoma. Podobnie, wobec braków swoistych markerów różnicowania, wykluczono pochodzenie miogenne nowotworu.
Odkrycie wiodącej mutacji wiążącej się z ekspresją nieprawidłowego czynnika transkrypcyjnego wobec podobieństwa morfologicznego do dowolnej struktury sugeruje formowanie określonego zakodowanego fenotypu bez odpowiednika w jakiejkolwiek prawidłowej tkance.
Rozpoznanie Podejrzenie mięsaka tkanek miękkich jest stawiane w oparciu o obraz kliniczny oraz wyniki badań obrazowych. Ostateczne rozpoznanie jest ustalane na podstawie badania histopatologicznego materiału uzyskanego drogą biopsji gruboigłowej lub preparatu pooperacyjnego.
Badania obrazowe Badania obrazowe pozwalają na postawienie klinicznego podejrzenia mięsaka tkanek miękkich i na staranne zaplanowanie biopsji, która z kolei umożliwia wykonanie badania histopatologicznego i ostateczne rozpoznanie choroby.
W zdjęciu rentgenowskim (RTG) nowotwór uwidacznia się jako niecharakterystyczny guz w obrębie tkanek miękkich, mogą być obecne niewielkie zwapnienia w guzie, czasem guz może powodować erozję kości.
Ultrasonografia (USG) jest wykorzystywana w ramach wstępnej diagnostyki i wymaga przeprowadzenia dokładniejszych badań, takich jak rezonans magnetyczny lub tomografia komputerowa. Badanie może ujawnić obecność guza w głębokich tkankach miękkich o różnej echogeniczności, USG doppler obrazuje wysoki stopień unaczynienia guza.
W tomografii komputerowej (TK) mięsak manifestuje się jako izodensyjny lub hipodensyjny guz o ostrych do naciekających obrysach, który ulega wyraźnemu wzmocnieniu kontrastowemu.
Rezonans magnetyczny (MRI) jest podstawowym badaniem obrazowym dla mięsaków położonych w obrębie kończyn i tułowiu. W obrazach T1-zależnych guz jest izointensywny lub hiperintensywny w stosunku do mięśni szkieletowych, ale mniejszej intensywności niż tkanka tłuszczowa. Typowo w obrazach T2-zależnych guz jest heterogenny o sygnale wyższym niż tkanka tłuszczowa. Często widoczne są duże puste przestrzenie odzwierciedlające kręte, poszerzone naczynia guza z szybkim przepływem krwi. Guz po podaniu kontrastu gadolinowego ulega niejednorodnemu wzmocnieniu kontrastowemu.
W celu określenia zaawansowania choroby i wykluczenia obecności przerzutów do płuc wykonuje się zdjęcie rentgenowskie lub tomografię komputerową klatki piersiowej. W przypadku pojawienia się objawów neurologicznych w celu wykrycia przerzutów wykonuje się badania obrazowe mózgowia.
Biopsja Kliniczne i radiologiczne podejrzenia mięsaka tkanek miękkich wymaga uzyskania materiału tkankowego do badania histopatologicznego, który uzyskuje się podczas biopsji. Biopsja może być wykonana metodą biopsji gruboigłowej lub otwartej biopsji nacinającej, ale preferuje się metodę gruboigłową. Ważne jest staranne zaplanowanie zabiegu, tak aby nie utrudniał on wykonania radykalnego zabiegu chirurgicznego, podczas którego usuwa się miejsce wykonania biopsji.
Badanie histopatologiczne Materiał pobrany podczas biopsji lub preparat pooperacyjny jest barwiony i oceniany pod mikroskopem. Obraz mikroskopowy mięsaka pęcherzykowego po wybarwieniu H+E jest charakterystyczny. Typową jest obecność pseudopęcherzyków, gniazd komórkowych i łącznotkankowych przegród z cienkościennymi naczyniami. Nowotwór różnicuje się przede wszystkim z pęcherzykowym mięśniakomięsakiem prążkowanokomórkowym, przyzwojakiem i przerzutami raka nerki.
Immunohistochemia Mięsak pęcherzykowy daje negatywną reakcję dla markerów nabłonkowych, w tym dla cytokeratyn i EMA, oraz markerów neuroendokrynnych takich jak chromogranina A i synaptofizyna. U części chorych obecna jest reakcja dla markerów mięśniowych takich jak desmina i aktyna. Wczesne dwa badania donosiły o dodatniej reakcji dla MyoD1, który jest swoistym markerem różnicowania w kierunku tkanki mięśniowej. Jednak późniejsze badania nie potwierdziły obecności MyoD1 ani myogeniny.
W mięsaku pęcherzykowym obserwuje się silną reakcję jądrową dla TEF3, co jest związane z translokacją der(17)t(X;17) (p11;q25) i z obecnością białka fuzyjnego ASPL-TEF3. W prawidłowych tkankach również stwierdza się reakcję dla TEF3, ale jest ona na bardzo niskim poziomie. Reakcja dla TEF3 wykazuje wysoką czułość i swoistość w rozpoznawaniu mięsaka pęcherzykowego. Wartość diagnostyczną ma jedynie ekspresja jądrowa TEF3.
Badania genetyczne W większości przypadków mięsaka pęcherzykowego występuje swoista niezrównoważona translokacja der(17)t(X;17)(p11;q25). W wyniku translokacji dochodzi do połączenia genu ASPL położonego na chromosomie 17 z genem TFE3 położonym na chromosomie X i powstania genu fuzyjnego ASPL-TFE3. Badania genetyczne mają znaczenie w rozpoznawaniu przypadków o nietypowym obrazie morfologicznym lub lokalizacji. Za pomocą RT-PCR oraz FISH można wykrywać transkrypty genu ASPL-TFE3. RT-PCR wykazuje wyższą czułość i swoistość w rozpoznawaniu mięsaka pęcherzykowego niż metody immunohistochemiczne.
Leczenie