W Rzymie spędził cztery miesiące, nawiązując kontakt z impresario i dyrektorem teatrów muzycznych Domenico Barbają, z którym podpisał umowę na operę do wystawienia w Neapolu. Wyjechał tam i oprócz pisania oper, komponował kantaty, a także asystował Rossiniemu w przygotowaniu oratorium Atalia mistrza Mayra. Powstały opery Cyganka – ciesząca się dużym powodzeniem oraz List anonimowy – również gorąco przyjęty. W 1822 r. podpisał kontrakt na operę w słynnej La Scali w Mediolanie. Zaczął tam współpracę z librecistą Felice Romani, który w efekcie napisał dla niego dziewięć librett. Opera Klara i Serafina czyli Piraci poniosła porażkę i tym sposobem La Scala zamknęła swoją scenę przed Donizettim na osiem długich lat. Zdeprymowany kompozytor wrócił do Rzymu.
W 1823 przebywał w Neapolu, gdzie napisał kantatę i dwie opery Alfred Wielki oraz Szczęśliwe oszukanie, które niestety nie cieszyły się powodzeniem. Natomiast Nauczyciel w kłopotach do libretta Ferrietiego, wystawiony w Teatro Valle, odniósł ogromny sukces.
Po kiepskim przyjęciu Emili z Liverpoolu, wystawionej w Teatro Nuovo, nastąpiła półtoraroczna przerwa w twórczości operowej kompozytora, spowodowana zamknięciem teatrów rzymskich i neapolitańskich.