Podczas pobytu w Rzymie Donizetti zakochał się w 17-letniej córce adwokata Vassellego, Virginii. Napisał dla niej scherzo na skrzypce i fortepian, duet na dwa soprany. Oświadczył się, lecz na razie rodzice nie wyrazili zgody na małżeństwo. Nie była to jednak definitywna odmowa, chodziło raczej o brak stabilizacji finansowej kompozytora. Z tego powodu Donizetti podpisał kontrakt na trzy lata z Barbają, w którym zobowiązał się do komponowania czterech oper rocznie. Dzięki temu kontraktowi rok później Donizetti wziął ślub z Virginią.
Na uwagę zasługuje jednoaktowa farsa Stosowności i niestosowności teatralne, do której kompozytor sam napisał tekst – było to niespotykane jak na ówczesne czasy zjawisko. Opera była ciętą satyrą na ówczesny teatr; wystawiona w Teatro Nuovo odniosła duży sukces.
W 1829 r. urodził się pierwszy syn kompozytora, który umarł niedługo po porodzie, podobnie zresztą jak dwoje następnych dzieci. Donizetti wystawiał opery w Rzymie, Neapolu, Mediolanie. Powstała Anna Boleyn, ciesząca się ogromnym powodzeniem, zapewniając autorowi wielkie uznanie.