Rozgrywka Resident Evil 3: Nemesis jest grą z gatunku survival horror, w której gracz kontroluje protagonistkę, śledząc akcję z perspektywy trzeciej osoby. Pomimo faktu, że Jill Valentine jest jedyną główną bohaterką gry, gracz podczas rozgrywki przejmuje też na krótką chwilę kontrolę nad inną postacią. Aby ukończyć grę, gracz musi eksplorować fikcyjne miasto Raccoon City unikając, uciekając i walcząc z różnymi typami przeciwników. Gracz może otwierać drzwi, przesuwać wybrane obiekty, wspinać się na przeszkody i podnosić przydatne przedmioty. Są one przechowywane w inwentarzu, do którego gracz ma dostęp w dowolnym momencie rozgrywki. Wszystkie przedmioty się tam znajdujące mogą być użyte, zbadane i łączone ze sobą w celu powstania kolejnych. Liczba przedmiotów przechowywanych w inwentarzu jest ograniczona, a gracz musi często przenosić je do specjalnych skrzyń, aby zwolnić miejsce dla kolejnych znalezisk.