Podczas walki gracz ma możliwość zastosowania uniku, używania noża bądź broni palnej oraz interakcji z wybranymi obiektami otoczenia, takimi jak wybuchowe beczki, których eksplozja powoduje zranienie bądź zabicie pobliskich wrogów. Nowością w serii była możliwość wykonania szybkiego obrotu o 180 stopni przez protagonistę. Poziom zdrowia gracza (przedstawiony za pomocą wykresu EKG – tak jak w poprzednich częściach) maleje z każdym udanym atakiem wroga. Kolejne obrażenia odniesione przez postać gracza powodują, że wskaźnik zdrowia, początkowo na poziomie fine (kolor zielony), zmienia się na caution (kolor żółty i pomarańczowy), a nawet na danger – w tym przypadku sterowana przez gracza postać porusza się zdecydowanie wolniej. Gracz może zwiększyć poziom zdrowia poprzez używanie znalezionych sprayów leczniczych oraz ziół. Te ostatnie mogą być łączone ze sobą, aby zwiększyć ich lecznicze właściwości. W porównaniu z poprzednimi odsłonami serii, w Resident Evil 3 znajduje się też system tworzenia amunicji z różnych odmian prochu.