W okresie reformacji wielu członków zaangażowało się w działalność polityczną, naukową i religijną na rzecz tego nowego ruchu, choć postawy konserwatywne były tu spotykane częściej niż w innych kolegiach. Trzech członków kolegium – Thomas Cranmer, John Bale i Thomas Goodrich – wzięło udział w tłumaczeniu i redagowaniu nowego wydania Biblii (nazywanego później m.in. Biblią Cranmera). pozostawało na uboczu konfliktu religijnego, który wstrząsał uniwersytetem przez całe stulecie, obejmujące przełom XVI i XVII wieku. Wynikało to z faktu, że z jednym wyjątkiem wszyscy jego członkowie opowiedzieli się jednoznacznie po stronie umiarkowanego anglikanizmu.
W trakcie angielskiej wojny domowej członkowie stanęli po stronie monarchii, podobnie jak reszta Uniwersytetu w Cambridge. W roku 1642 kolegium wsparło finansowo króla Karola I, przekazując mu swoje srebra (1201 uncji, czyli ok. 37,5 kg). W odwecie Oliver Cromwell kazał uwięzić i przewieźć do londyńskiej Tower rektora Richarda Sterne’a: W podobny sposób zostali potraktowani rektorzy kolegiów i .. W listopadzie 1643 roku większość wykładowców opuściła Cambridge, a wkrótce potem budynki kolegium zamieniono w koszary wojsk Cromwella.