La hemoglobinúria paroxística nocturna (HPN), en alguns casos coneguda pel nom de síndrome de Marchiafava-Micheli, és una malaltia rara adquirida caracteritzada per la presència d'una anèmia hemolítica intravascular (deguda a la destrucció dels eritròcits en el torrent circulatori per atac mitjançat pel sistema del complement) que pot presentar com a trets clínics principals colúria (deguda a la presència d'hemoglobina en l'orina), cansament (més o menys marcat segons el grau d'hemòlisi que presenta el malalt) i elevat risc de trombosi en llocs inusuals (que de produir-se poden comprometre la vida dels malalts). La HPN és l'única anèmia hemolítica causada per una mutació somàtica (en lloc de ser una mutació congènita). Una o més mutacions en el gen anomenat PIG-A es tradueix en l'absència a la superfície de la membrana de les cèl·lules mieloides de totes o part de les proteïnes de membrana fixades a través de tiges de glicosilfosfatidilinositol (GPI), que són el punt d'ancoratge de determinades proteïnes de superfície (CD55 i sobretot CD59) que protegeixen les cèl·lules del mateix organisme de l'atac indiscriminat del complement. Hom parla de HPN primària o pura quan no es presenten altres malalties del moll de l'os associades, com ara l'anèmia aplàsica - la més habitual- o bé la síndrome mielodisplàstica. En aquests darrers casos es parla de HPN secundària. A efectes pràctics, aquesta dicotomia és massa esquemàtica. En tots els individus amb HPN hi ha hemòlisi i hipoplàsia medul·lar i és la predominança d'un dels dos trastorns o de l'altre la que determina l'expressió clínica de la malaltia.
El tractament habitual és el de suport, que passa per les transfusions sanguínies per tal de revertir l'anèmia, medicació anticoagulant per tal de prevenir una trombosi, corticoesteroides com a lleugers immunosupressors i potenciadors de la funció medul·lar, i des de fa poc l'anticòs monoclonal eculizumab (Soliris™).
Signes i símptomes Es manifesten en proporció a la mida de la població clonal (un grup de cèl·lules derivades d'una única cèl·lula original que es divideix per mitosi en dues, després en quatre i així successivament) de cèl·lules afectades. Una quarta part dels malalts amb "HPN primària" presenten hemoglobinúria (hemoglobina lliure a l'orina) en algun moment del transcurs de la malaltia. La majoria presenten anèmia, amb el consegüent cansament i fatiga que genera aquesta condició, si bé sense correlació amb el grau d'anèmia objectiva en el cas de la HPN. En molts casos s'observa pancitopènia (coexistència d'anèmia, leucopènia/neutropènia i trombocitopènia). L'orina mostra alts nivells d'hemoglobina i sovint d'hemosiderina, però no de forma constant. Altres pacients presenten dolor abdominal, disfàgia (dificultat per empassar) i odinofàgia (dolor en empassar), i els malalts mascles poden presentar disfunció erèctil. Aquesta clínica té origen en la depleció de l'òxid nítric que l'hemoglobina lliure produeix en el torrent circulatori. No és rar que hemoglobinúria de la HPN es confongui amb una hematúria originada per altres patologies.
Aproximadament un 40% dels malalts presenta un esdeveniment trombòtic, venós o arterial, en algun moment del curs de la seva malaltia. Les trombosis són la principal causa de mort i de complicacions greus de la HPN. Aquestes trombosis poden succeir en llocs habituals, com ara les trombosis venoses profundes a les venes de les cames, que poden resultar en un embolisme pulmonar si els trombes migren cap als pulmons, però el tret més diferenciador de la HPN és la producció de coàguls en llocs inusuals, com ara les venes suprahepàtiques (causant l'anomenada síndrome de Budd-Chiari, una patologia que de vegades comporta un trasplantament hepàtic), la vena porta del fetge, les venes mesentèriques superior i/o inferior (causant isquèmia mesentèrica que pot dur a la resecció intestinal com a solució d'emergència), o venes de la pell. La trombosi venosa cerebral, una forma poc freqüent de vessament cerebral (atac de feridura), pot també aparèixer. Acostuma a afectar el si sagital superior i té un considerable risc de recurrència. De forma insòlita, la primera manifestació de la HPN -inclús en adolescents- és un ictus isquèmic per trombosi de les artèries cerebrals o un infart agut de miocardi per trombosi de les artèries coronàries. Han estat descrits alguns casos de dèficit neurològic agut provocat per una síndrome de Moyamoya (un trastorn vascular associat a l'oclusió espontània d'un vas major del polígon de Willis) en persones joves amb HPN pura. Quan les alteracions trombòtiques afecten a les venes dèrmiques poden sorgir zones doloroses i descolorides a la pell i també múltiples lesions cutànies amb canvis necròtics, de visu i microscòpicament similars a les d'una púrpura fulminans, les quals eventualment evolucionen de forma molt ràpida i arriben a posar en perill la vida del malalt.
La HPN pot causar una insuficiència renal aguda per hemòlisi massiva durant una crisi. Amb més freqüència, però, es produeix un deteriorament insidiós de la funció renal produït per depòsits tubulars d'hemosiderina, microinfarts renals i fibrosi intersticial. En algun cas d'HPN s'ha descrit l'aparició d'una pielonefritis multiabscesificada prèvia al fracàs renal.
Rarament, es desenvolupa un fenomen d'autoesplenectomia (disminució de la grandària de la melsa subsegüent a infarts esplènics recurrents que provoquen canvis de fibrosi i calcificació en l'òrgan).
Els individus amb HPN són proclius a patir infeccions cutànies de diversa índole.
De tant en tant es produeixen remissions espontànies de la malaltia que poden cursar de forma molt dispar. Algunes d'elles evolucionen cap a la curació completa i altres cap al desenvolupament d'una leucèmia.
Diagnosi Si bé calen proves de laboratori específiques per tal de confirmar la malaltia, hi ha paràmetres habituals -tot i que comuns en altres malalties de naturalesa molt diversa- que poden fer-ne sospitar la seva existència: baixa hemoglobina, enzim lactat deshidrogenasa incrementat, augment de reticulocits (eritròcits immadurs alliberats pel moll de l'os per tal de suplir els que es destrueixen), bilirubina augmentada (subproducte de la degradació de l'hemoglobina) i nivells disminuïts d'haptoglobina. El test directe d'antiglobulines (DAT, en anglès, o test de Coombs directe) és negatiu, prova de què l'hemòlisi en la HPN no és causada per anticossos. Molts dels símptomes de la HPN són poc específics, però la concurrència en un pacient de dolor abdominal intens sense causa evident, anèmia amb prova de Coombs negativa i LDH elevat és un fet força indicatiu de la malaltia. Pel que fa a nens i adolescents, la baixa incidència de la malaltia en aquest grup de població, la manca d'una simptomatologia ben definida, l'escàs nombre de clons i l'ocasional absència d'hemoglobinúria fan necessària en determinats casos una considerable perspicàcia clínica per establir una diagnosi inicial correcta.
L'anomenat test de la sacarosa, en el que una mostra dels eritròcits del malalt es posa en contacte amb una solució de baixa força iònica en espera d'observar si es produïa o no hemòlisi, era àmpliament usat fins fa uns anys. Una prova més específica anomenada test de Ham (en honor del Dr Thomas Ham, que va descriure la prova l'any 1937), i que inicialment es feia servir si el test de la sucrosa resultava positiu, és encara emprada. Mètodes moderns inclouen la citometria de flux acompanyada d'immunofenotipatge, on en concret se cerca l'absència de les proteïnes de superfície CD55 i CD59 en leucòcits i eritròcits. Depenent del grau d'absència/presència d'aquestes proteïnes, es classifiquen en cèl·lules tipus I, II i III. Les de tipus I presenten nivells normals de CD55 i CD59, les de tipus II tenen nivells reduïts d'aquestes, i les de tipus III no en presenten en absolut. Com més alt és el nombre de cèl·lules tipus III, més alt és el risc de patir hemòlisi i trombosi. Cal remarcar que és necessari practicar una citometria en leucòcits donat que l'hemòlisi constant dels eritròcits pot resultar en un fals negatiu o en mides de clons inferiors als reals (els leucòcits no són lisats pel complement). L'aerolisina fluorescent facilita considerablement el diagnòstic citomètric de la HPN, ja que s'uneix de forma selectiva i amb gran afinitat al GPI. És, però, un mètode analític complex i que pot presentar alguns problemes tècnics o d'interpretació.
Classificació La HPN es classifica en funció del context en el qual és diagnosticada. Així tenim: HPN clàssica. Diagnòstic de HPN en absència de cal altre trastorn de la medul·la òssia. HPN que coexisteix amb un altre trastorn de la medul·la òssia. HPN subclínica. Anomalies compatibles amb la HPN detectades per citometria de flux sense signes d'hemòlisi i/o tests de Ham i sucrosa negatius.
Fisiopatologia Totes les cèl·lules tenen proteïnes ancorades a les seves membranes, que són responsables de realitzar moltes i variades funcions. Existeixen diferents formes amb les que aquestes proteïnes s'ancoren a la membrana cel·lular. La HPN esdevé per un defecte en un d'aquests mecanismes.
Cal un enzim anomenat PIG-A (fosfatidilinositolglicà A) per tal que a la membrana cel·lular s'hi puguin ancorar les proteïnes anomenades GPI (de glicosilfosfatidilinositol). El gen que codifica l'enzim PIG-A es troba localitzat en el cromosoma X, la qual cosa significa que només una còpia del gen PIG-A es troba activa a cada cèl·lula, tant en el sexe masculí com en el femení. Si s'esdevé una sola mutació en aquest gen, l'enzim PIG-A esdevindrà defectuós, la qual cosa portarà a un nul acoblament del GPI a la membrana, no formant-se els "ancoratges GPI" que necessiten les proteïnes GPI per acoblar-se a la membrana. Quan aquesta mutació s'esdevé en les cèl·lules mare de la medul·la òssia (que són les progenitores dels eritròcits, leucòcits i plaquetes), tota aquesta progènie cel·lular o (clon) presentarà aquest defecte. Diverses proteïnes que s'acoblen a les "tiges" GPI resulten essencials per tal de protegir les cèl·lules que les presenten de la destrucció mitjançada per les proteïnes del sistema del complement. El sistema del complement forma part del sistema immunitari inespecífic, que té un important paper en la destrucció de microorganismes invasors. Sense aquestes proteïnes a la seva membrana, els eritròcits seran destruïts pel mateix sistema del complement. Les principals proteïnes protectores són la CD55 i la CD59.
La destrucció massiva d'eritròcits es tradueix en anèmia. L'elevada taxa de trombosi (en llocs poc habituals) en aquests malalts es creu que és deguda a la disfunció de les plaquetes -deficitàries també en tiges GPI i, per tant, en proteïnes protectores- per l'atac del complement. També es creu que hi té un rol important la disminució dels nivells intravasculars d'òxid nítric (NO) endogen, segrestat per part de l'hemoglobina lliure en torrent que la lisi eritrocitària massiva produeix.
De fet la simptomatologia d'espasmes esofàgics, disfunció erèctil en el sexe masculí i el dolor abdominal s'atribueixen a aquest darrer fet, donat que l'òxid nítric és una substància sintetitzada per l'endoteli vascular necessària per a la relaxació de la musculatura llisa. Aquesta teoria queda reforçada pel fet que aquests símptomes milloren amb l'administració de nitrats o de sildenafil (Viagra™), que produeixen l'efecte contrari, ja que són fàrmacs dadors d'òxid nítric. Existeix la sospita de què l'hemòlisi crònica i consegüent depleció del NO pot conduir a la hipertensió pulmonar (pressió incrementada en els vasos que aporten sang al pulmó), que alhora es tradueix en un sobreesforç pel cor i pot causar una insuficiència cardíaca aguda (fallida cardíaca).
Tractament