miniatura|Representació de la transtiretina. Es mostra l'homotetràmer de la proteïna. Les quatre subunitats es marquen en vermell, blau, groc i verd. La transtiretina (TTR) és una proteïna globular transportadora d'hormones tiroidals, en especial la tiroxina (T4), i del retinol (vitamina A) associat a RBP (retinol-binding protein). Es tracta d'un tetràmer compost de quatre subestructures idèntiques, sintetitzat al fetge, des d'on s’allibera a la sang, i el plexe coroide del cervell, que viatja pel cos a través del sèrum humà i el líquid cefalorraquidi. S'ha identificat en menor quantitat a la placenta, pàncrees, al sac vitel·lí i a l'epiteli pigmentari de la retina.
El seu nom prové de l'anglès i està relacionat amb la seva funció: TRANSporter of THYroxine and RETINol. Antigament, rebia el nom de prealbúmina a causa del seu comportament en electroforesi, ja que amb aquesta tècnica es va observar que la transtiretina tenia una migració anodal a l'albúmina, a banda de lligar-se a la tiroxina. No obstant això, es va trobar que també podia estar lligada al retinol associat a RBP, el que va motivar el canvi de nomenclatura per expressar la seva doble funció.
Gen TTR La transtiretina humana és codificada pel gen TTR, que es troba al cromosoma 18 humà, a la banda citogenètica 18q11.2–q12.1. Conté 4 exons i 3 introns.miniatura|Estructura del cromosoma 18 amb els gens que conté, entre ells, de 21,5 M a 35 M el gen TTR.El gen de la TTR té una gran variabilitat genètica, s'han trobat més de 150 variants patogèniques. La majoria d'aquestes són mutacions puntuals missense que només canvien un aminoàcid de la proteïna total.
Estructura La transtiretina és una proteïna globular homotetramèrica. Té un pes molecular de 55kDa, 14kDa per monòmer. És mínimament acídica, amb un punt isoelèctric de 5,3.
Està composta per quatre monòmers idèntics amb una seqüència de 127 aminoàcids organitzats en dos dímers units. Cada monòmer conte 8 cadenes-β antiparal·leles designades amb les lletres de ‘A’ a ‘H’, organitzades en 2 làmines-β de 4 cadenes. També conté una hèlix-α de 9 residus inclosa entre les cadenes E i F.
Un dímer es forma quan les cadenes-β F i H de cada subunitat interaccionen per ponts d'hidrogen. La formació del tetràmer de transtiretina és producte de la interacció dels residus dels bucles que uneixen les cadenes G i H a B.
L'acoblament del tetràmer de transtiretina crea una butxaca hidrofòbica on es troben els dos llocs d'unió de la tiroxina. El lloc d'unió del retinol associat a RBP es troba a prop dels residus que formen el bucle EF. La tiroxina i RBP no competeixen per la unió a TTR, els dos lligands estabilitzen el tetràmer de la proteïna i redueixen els nivells de plegament incorrecte i agregació.
En presència de Ca2+, es veu alterada la flexibilitat conformacional de la transtiretina i les seves interaccions amb les molècules del solvent. Això implica la formació d'isòmers conformacionals no nadius de transtiretina i que la seva estructura perdi l'estabilitat. A més, la fragmentació d'aquesta subpoblació de molècules de transtiretina incrementa amb el Ca2+.
miniatura|Dissociació de la transtiretina en els dos dímers que la conformen per l'eix c' i posterior separació en els seus monòmers per inestabilitat d'aquests.La proteïna pot perdre la seva estructura tetramèrica dissociant-se en els seus monòmers, que es deformen i causen amiloides (agregacions que causen malalties). Els dímers AB i CD estan units per un eix de simetria c' que manté l'estructura quaternària de la TTR a través d'interaccions hidrofòbiques. Quan aquests enllaços es trenquen, la proteïna es dissocia en dos dímers molt inestables que s'acaben trencant en els dos monomers que el conformen, causant la desnaturalització de la TTR.
Funció La funció més reconeguda de la transtiretina és la distribució de T4 i retinol, en el darrer cas per associació a RBP.miniatura|Transtiretina transportant 4 hormones tiroidals T4 marcades en color verd.Tot i que la TTR es troba en gran concentració al plasma humà, té una afinitat intermèdia amb la hormona tiroidal T4, i només transporta un 15% de l'hormona. En contrast, al líquid cefalorraquidi la TTR en transporta fins a un 80%.
El retinol circula pel plasma lligat a RBP, el qual és sintetitzat i secretat principalment per hepatòcits. Al plasma humà, el retinol associat a RBP es troba en un complex amb TTR, el qual és responsable de gairebé tot el RBP (95%). Aquesta associació facilita l'alliberació del RBP del seu lloc de síntesi al reticle endoplasmàtic. També prevé la filtració renal de RBP, atès que és una proteïna petita que per si sola podria ser filtrada.
A més, té un paper en la fisiologia neuronal: participa en la protecció de les neurones, la regulació de la regeneració nerviosa i dels processos cognitius i metabòlics. Pot prevenir l'agregació amiloide β, implicada en malalties com l'Alzheimer, interactuant amb aquests pèptids amiloides. S'uneix a Aβ, inhibeix la seva agregació i fibril·lació i redueix la toxicitat dels oligòmers d'Aβ tant in vitro com in vivo. Això es produeix tant dins com fora la cèl·lula.
La TTR degrada Aβ per convertir-lo en trossos menys amiloidogènics i tòxics. També redueix la presència de plaques d'Aβ i la toxicitat que generen. Per tant, si hi ha una disminució de TTR pot haver-hi un augment en l'acumulació amiloide, empitjorant la malaltia. També s'ha vist que facilita el transport d'Aβ del cervell al fetge, ajudant a la seva eliminació.
Rol en patologies L'incorrecte plegament i agregació de la proteïna està associat a múltiples malalties amiloides. L'amiloïdosi per transtiretina és una malaltia progressiva, multisistèmica i mortal caracteritzada per la formació de dipòsits de fibril·les amiloides als nervis perifèrics, cor i altres teixits i òrgans. Aquestes afectacions ocasionen malalties neurològiques i/o cardíaques. Es pot manifestar de manera esporàdica o hereditària: amiloïdosi wild-type (ATTRwt) i amiloïdosi hereditària (ATTRv).
Una de les malalties que més afecta la població és l'amiloïdosi cardíaca per transtiretina (ATTR-CM), causada per la formació de dipòsits miocardíacs de la proteïna mal plegada. La formació de fibril·les amiloides es pot produir per una mutació desestabilitzant de la proteïna en el cas de l'ATTRv, o per un procés lligat a l'envelliment en el cas de l'ATTRwt.
L'amiloïdosi hereditària és causada per la mutació de la transtiretina i caracteritzada per la formació de dipòsits amiloides extracel·lulars i la destrucció del sistema nerviós autonòmic i somàtic, que provoca la pèrdua d'autonomia i la mort. És una malaltia amb una gran variabilitat fenotípica i genètica, fet que dificulta el seu diagnòstic. La majoria dels casos d'ATTRv són causats per una mutació en el gen TTR, que produeix la substitució d'una valina per una metionina en la posició 30 de la proteïna madura.
L'amiloïdosi wild-type és el tipus més comú d'ATTR-CM. No se sol trobar en pacients menors de 60 anys, motiu pel qual es relaciona amb l'envelliment. Tot i això, alguns investigadors suggereixen que cal considerar aquest tipus d'amiloïdosi fins i tot en la població més jove.
Tractaments miniatura|Els oligonucleòtids antisentit (en violeta) degraden els RNA missatgers del gen de la TTR (en marró), impedint que aquest es tradueixi gràcies a ribosomes (en groc) formant la proteïna tetramèrica de la TTR que fora de la cèl·lula es dissociarà donant lloc a malalties amiloides (en verd).La TTR, ha estat emprada en proves terapèutiques amb ARN d'interferència petit (siRNA) també amb oligonucleòtids antisentit i, a més, amb petits estabilitzadors de TTR, buscant tractar l'amiloïdosi per transtiretina (ATTR).
Medicaments fets a base de siRNA, com el patisiran i el vutrisiran, ja van ser aprovats per la FDA als Estats Units; la seva fi és tractar la polineuropatia lligada a l'amiloïdosi hereditària per TTR (ATTRv). A més, el vutrisirán és també útil en el tractament de la cardiomiopatia associada a ATTR.
Oligonucleòtids antisentit, com l'inotersen, estan també aprovats per la FDA per a polineuropatia per ATTRv. Aquests fàrmacs disminueixen la producció hepàtica de TTR a través de degradar l'mRNA de TTR, cosa que redueix la formació d'amiloide.
Els petits estabilitzadors de TTR, com ara la tafamidis, l'acoramidis i el diflunisal, treballen estabilitzant el tetràmer de TTR i impedint-ne la separació en monòmers amiloidogènics. Tafamidis ja compta amb l'aprovació de la FDA per tractar la cardiomiopatia lligada a ATTR, i, recentment, acoramidis també va ser aprovat als Estats Units per a la mateixa.
Rol com a biomarcador A causa de l'avanç de l'esperança de vida dels pacients amb malalties cròniques, s'han accentuat els efectes de l'anorèxia, l'hipermetabolisme i la malabsorció, fent que hi hagi major predisposició a la desnutrició calòrica de proteïnes, ja que aquestes s'han d'oxidar per compensar la falta de carbohidrats per produir l'energia vital necessària. D'aquesta manera, s'alteren els nivells d'insulina, hormona del creixement i cortisol, i es redueix la funció hepàtica. En un estudi es va comprovar que, després de 14 dies consumint una dieta que proporciona tan sols el 60% de les proteïnes necessàries, els nivells de transtiretina sèrica baixen a causa d'una menor producció d'aquesta, cosa que permet reconèixer i intervenir abans la desnutrició.
Altres estudis han relacionat els baixos nivells de transtiretina en sang amb un augment de la taxa de mortalitat, a banda d'una major estada hospitalària dels que tenien nivells de risc alt (<10 mg de TTR per dL) respecte als que tenien risc moderat (de 10 a 17 mg de TTR per dL). + Nivells de transtiretina en sang de pacients amb desnutrició i sensePacients amb desnutrició calòrica de proteïnesPacients en bon estat nutricionalMitjana de transtiretina en sang en el moment d'admissió (mg/L)218216Mitjana de transtiretina en sang en el moment de l'alta (mg/L)162205 miniatura|Baixada dels nivells de transtiretina en sang al llarg de les setmanes d'abstinència d'alcohol.No obstant això, s'ha descobert que una intoxicació aguda per alcohol pot causar fugues en les proteïnes del fetge, entre elles la transtiretina, presentant nivells sèrics alts tot i patir desnutrició. Per això, s'hauria d'esperar una setmana perquè els nivells tornin a l'estat basal.
Referències <div class="mw-collapsible mw-collapsed">
Categoria:Proteïnes