Les mutacions de pèrdua de funció són variants genètiques que redueixen o anul·len l'activitat normal del producte d'un gen, ja sigui una proteïna o un ARN funcional. No totes les mutacions fan aquest efecte inactivador. En els gens de proteïnes, moltes mutacions donen lloc a proteïnes que conserven la seva funció normal, mentre que d’altres comporten un augment de la funció o l’adquisició d’una funció nova, són les anomenades mutacions de guany de funció.
Relació amb el concepte de pèrdua de funció La pèrdua de funció és un concepte funcional que descriu la reducció o l'abolició de l'activitat d'un gen o del seu producte per causes naturals o experimentals. Les mutacions de pèrdua de funció en constitueixen l'exemple més rellevant en medicina. Tanmateix, el terme també s'utilitza àmpliament en biologia experimental per referir-se a estratègies destinades a reduir o eliminar l'activitat d'un gen, amb la finalitat d'investigar-ne la funció. Exemples d’estratègies experimentals de pèrdua de funció són la generació d'organismes genoanul·lats (knockout), l'edició del genoma amb CRISPR, interferència per RNA (RNAi, de l'anglès RNA interference) o els oligonucleòtids antisentit.
Causes moleculars La pèrdua de funció pot ser causada per diferents tipus de mutacions. Dins de les mutacions en regions codificants de gens de proteïnes, les mutacions per desplaçament del marc de lectura i les mutacions sense sentit, provoquen sovint pèrdua de funció, especialment quan es troben a prop de l’inici de la regió codificant. Les mutacions amb error de sentit poden causar pèrdua de funció, però amb menor freqüència. Com que aquestes mutacions afecten només un aminoàcid, la seva capacitat de causar pèrdua de funció dependrà de la importància funcional i estructural de l’aminoàcid i de la semblança fisicoquímica entre l’aminoàcid original i el mutat.
Efectes biològics Les mutacions de pèrdua de funció no causen sempre malaltia. Una moderada pèrdua de funció pot ser compensada per altres proteïnes o mecanismes cel·lulars i no tenir cap conseqüència clínica. En altres casos, una pèrdua de funció pot no causar malaltia directament, però augmentar-ne el risc en combinació amb altres variants genètiques o amb factors ambientals. Finalment, hi ha nombroses mutacions de pèrdua de funció que causen malalties monogèniques. En molts casos aquestes malalties presenten herència recessiva, ja que una única còpia funcional del gen és suficient per mantenir una funció normal. Tanmateix, quan una sola còpia funcional no produeix una quantitat suficient de producte gènic, les mutacions de pèrdua de funció poden donar lloc a malalties dominants per haploinsuficiència.
Exemples Alguns exemples de malalties causades per mutacions de pèrdua de funció són la fibrosi quística, per mutacions en el gen CFTR, la distròfia muscular de Duchenne, per mutacions en el gen DMD . En altres casos, la pèrdua de funció pot ser beneficiosa; per exemple, individus amb variants inactivadores del gen PCSK9 presenten concentracions més baixes de colesterol LDL i un menor risc de malaltia cardiovascular.
Freqüència en la població humana Resultats d’estudis de seqüenciació i genotipatge a gran escala han revelat un nombre molt elevat de variants de pèrdua de funció en els genomes d'individus aparentment sans: almenys un centenar per genoma, de les quals més de trenta es troben en estat d'homozigosi. Aquesta observació suggereix que la variació en el contingut de gens funcionals entre els humans és molt més gran del que es pensava i es relaciona amb el concepte que el nombre de gens humans intolerants a la pèrdua de funció és relativament baix.
Referències