Segons els efectes que tenen sobre la funció de la proteïna, les mutacions se solen classificar en mutacions de pèrdua de funció, de guany de funció i dominant-negatives. Les mutacions de guany de funció (gain of function, GOF, en anglès) són aquelles que incrementen l'activitat normal del producte d'un gen o li confereixen una activitat o una propietat nova. Aquestes mutacions poden provocar malalties monogèniques, i generalment són dominants.

Relació amb el concepte de guany de funció El guany de funció és un concepte funcional que descriu un increment de l'activitat d'un gen o del seu producte, o bé l'adquisició d'una activitat nova. Les mutacions de guany de funció en constitueixen l'exemple més rellevant en medicina i són el principal objecte d'aquest article. El terme guany de funció també s'empra àmpliament en biologia experimental per designar estratègies destinades a augmentar l'activitat d'un gen, amb l'objectiu d'estudiar-ne els efectes biològics. Exemples d’estratègies experimentals de guany de funció són la sobreexpressió génica amb vectors plasmídics o virals, la generació d'organismes modificats genèticament amb sobreexpressió gènica o l'activació de gens mitjançant CRISPRa (CRISPR activation), entre altres

Tipus de mutacions de guany de funció Tot i rebre la mateix denominació, hi ha dos tipus de mutacions de guany de funció que corresponen a situacions biològiques clarament diferents:

D'una banda, hi ha les mutacions que augmenten l'activitat normal de la proteïna. Per exemple, a causa d’una mutació un enzim pot adquirir una afinitat més elevada pel seu substrat o una capacitat catalítica superior, de manera que la seva activitat és més gran que la de la proteïna de tipus salvatge (wild type). Un cas particular d'aquest tipus de mutacions és el de les proteïnes regulades per mecanismes d'activació i inactivació. Per exemple, la mutació G12C en el gen KRAS humà redueix dràsticament l'activitat GTPasa intrínseca de la proteïna KRAS, necessària per a la seva inactivació. Com a conseqüència, la forma mutada G12C KRAS roman constitutivament activa i estimula de manera persistent les vies de senyalització que promouen la proliferació cel·lular. Aquesta mutació és molt freqüent en alguns tipus de càncer.

D'altra banda, hi ha les mutacions que confereixen a la proteïna una activitat o una propietat nova, diferent de la seva funció fisiològica. Aquestes noves propietats poden consistir en l'adquisició d'una nova activitat enzimàtica, la capacitat d'interaccionar amb noves molècules o una major tendència a formar agregats proteics. Un exemple del primer cas és la mutació R132H del gen IDH1, molt freqüent en gliomes,que confereix a l'enzim una nova activitat catalítica responsable de la producció de l’oncometabòlit 2-hidroxiglutarat. Un exemple del segon cas són algunes mutacions en el gen gen SNCA, que codifica l'α-sinucleïna (per exemple A53T, A30P o E46K), que augmenten la tendencia de la proteína a formar  fibril·les i donen lloc a formes familiars de la malaltia de Parkinson.

Variants genètiques que poden originar un guany de funció Les mutacions de guany de funció poden ser causades per diferents tipus de variants genètiques

- La majoria de les mutacions de guany de funció descrites són mutacions de tipus missense.

- Mutacions nonsense o de canvi de marc de lectura estan més sovint associades a pèrdua de funció, però quan es troben properes al final de la regió codificant, poden produir proteïnes truncades amb una activitat anòmala i un guany de funció.

- Mutacions en regions reguladores (en promotors, enhancers o UTRs) poden augmentar l'expressió d'un gen i suposar un guany de funció per augment en la quantitat de proteïna. De forma semblant, duplicacions o amplificacions gèniques també poden donar lloc a un guany de funció per sobreexpressió.

Mutacions de guany de funció i malaltia A diferència de les mutacions de pèrdua de funció, que sovint són recessives, les mutacions de guany de funció acostumen a presentar un patró d'herència autosòmic dominant. Són responsables de diverses malalties hereditàries, com ara algunes condrodisplàsies, síndromes de predisposició al càncer i trastorns neurodegeneratius, així com de nombroses mutacions somàtiques implicades en el desenvolupament del càncer.

Controvèrsies sobre la denominación guany de funció A diferència del terme guany de funció, la classificació d’una mutació com a mutació de guany de funció pot plantejar alguns dubtes. D’una banda, com s’ha mencionat anteriorment, aquesta denominació engloba dues situacions biològiques diferents, l’augment de la funció preexistent i l’adquisició d’una nova funció o propietat. D’altra banda, un canvi que representa un guany de funció a un determinat nivell d'organització biològica (organisme, cèl·lula, via de senyalització, proteïna o inclús domini proteic) pot correspondre a una pèrdua de funció a un altre nivell.

Malgrat aquesta ambigüitat, el terme mutació de guany de funció és útil i s'utilitza àmpliament en la literatura científica. En general, s'aplica en relació a la funció de la proteïna mutada, més que no pas a les conseqüències fisiològiques o patològiques que aquesta mutació pugui tenir sobre la cèl·lula o l'organisme.

Referències

Categoria:Proteïnes