miniatura|Estrutura xeral das ceramidas e dos esfingolípidos. Cando R é un H a molécula é unha ceramida. Cando R é unha substancia polar, como a fosfocolina ou un glícido, orixínase un esfingolípido. As ceramidas son un tipo de molécula lipídica que está composta polo aminoalcohol de cadea longa esfingosina unido a un ácido graxo por enlace amida. As ceramidas abundan na membrana plasmática. As ceramidas forman o compoñente hidrófobo dos esfingolípidos, un dos principais tipos de lípidos da bicapa lipídica. Durante anos a función que se pensaba que exercían as ceramidas, e os esfingolípidos en xeral, nas membranas era puramente a de ser elementos estruturais, pero hoxe sábese que as ceramidas poden actuar tamén como moléculas de sinalización celular. As funcións de sinalización mellor coñecidas das ceramidas son a regulación da diferenciación celular, proliferación celular, a morte celular programada, e a apoptose (morte celular programada de tipo I).

Principais derivados

As esfingomielinas son os seus derivados máis comúns. Nelas o grupo hidroxilo terminal da ceramida está esterificado por fosfato que, á súa vez, está tamén esterificado xeralmente polo aminoalcohol colina (formando fosfocolina). Son os únicos esfingolípidos que conteñen fosfato (fosfoesfingolípidos). Os glicoesfingolípidos (ou glicolípidos) son outros importantes derivados da ceramida. Non contieñen fosfato, senón un glícido (monosacáridos ou oligosacáridos) unido ao grupo hidroxilo da ceramida por un enlace glicosídico.

Biosíntese de ceramidas Hai tres vías principais para a síntese de ceramidas nas células. Na vía da esfingomielinase prodúcese a rotura encimática dunha molécula de esfingomielina da membrana da célula na que se libera ceramida. Na vía de novo as ceramidas prodúcense a partir de moléculas menos complexas. A xeración de ceramidas pode tamén ocorrer pola degradación de esfingolípidos complexos na que se libera esfingosina, que é despois reutilizada para sintetizar ceramidas, o que se coñece como vía de salvamento ou rescate.

Hidrólise de esfingomielinas A hidrólise de esfingomielinas é catalizada pola encima esfingomielinase. Como as esfingomielinas son un dos catro fosfolípidos máis comúns da membrana das células, este método de xerar ceramidas implica que a membrana plasmática está sendo a diana de sinais extracelulares que promoven a morte celular programada. Diversas investigacións suxiren que cando a radiación ionizante causa apoptose nalgunhas células, dita radiación activa a esfingomielinase na membrana celular e, xa que logo, a xeración de ceramidas.

Biosíntese de novo A síntese de novo das ceramidas empeza coa condensación de palmitato e serina para formar 3-ceto-dihidroesfingosina. Esta reacción está catalizada polo encima serina palmitoíl transferase e é a reacción limitante desta vía metabólica. Á súa vez, a 3-ceto-dihidroesfingosina redúcese a dihidroesfingosina, que seguidamente é acilada polo encima (dihidro)ceramida sintase orixinando dihidroceramida. A reacción final que produce a ceramida está catalizada polo encima dihidroceramida desaturase. A síntese de novo de ceramida ten lugar no retículo endoplasmático. A ceramida é posteriormente transportada ao aparato de Golgi por medio de vesículas ou pola proteína de transferencia de ceramida CERT. Unha vez no aparato de Golgi, a ceramida pode ser posteriormente metabolizada a outros esfingolípidos, como as esfingomielinas e os glicoesfingolípidos complexos.

A vía de rescate A degradación de fosfoesgingolípidos e glicoesfingolípidos ten lugar nos compartimentos subcelulares ácidos, os endosomas tardíos e os lisosomas. No caso dos glicoesfingolípidos, as exohidrolases, actuando ao seu pH ácido óptimo, liberan unha por unha as unidades de monosacárido do extremo terminal das cadeas de oligosacáridos, xerando ceramidas, entanto que as esfingomielinas son convertidas en ceramidas pola esfingomielinase ácida. A ceramida pode ser posteriormente hidrolizada pola ceramidase ácida formando esfingosina e un ácido graxo libre, e ambas as moléculas poden saír do lisosoma (a diferenza da ceramida). As bases esfingoides de longa cadea que abandonan o lisosoma poden despois reentrar en rutas de síntese de ceramidas e/ou esfingosina-1-fosfato. A vía de reciclaxe ou salvamento reutiliza as bases esfingoides de cadea longa para formar ceramida pola acción da ceramida sintase. Os membros da familia da ceramida sintase probablemente captan a esfingosina libre que se libera dos lisosomas na superficie do retículo endoplasmático ou en membranas asociadas ao retículo endoplasmático. Estímase que a vía de rescate supón do 50% ao 90% da biosíntese de esfingolípidos .

Funcións fisiolóxicas da ceramida

Como un lípido bioactivo, as ceramidas foron implicadas en diversas funcións fisiolóxicas como a apoptose, detención do crecemento celular, diferenciación, senescencia celular, migración celular e adhesión celular. Tamén se suxeriron outras funcións da ceramida e os seus metabolitos derivados en varios estados patolóxicos como o cáncer, neurodexeneración, diabetes, patoxénese microbiana, obesidade, e inflamación.

Apoptose

Unha das funcións máis estudadas da ceramida é a súa actividade como molécula proapoptótica. A apoptose, unha forma de morte celular programada, e esencial para o mantemento da homeostase celular normal e é unha resposta fisiolóxica importante a moitas formas de estrés celular. A acumulación de ceramida prodúcese despois do tratamento das células con varios axentes apoptóticos como a radiación ionizante , luz ultravioleta , o factor TNF-alfa , e axentes de quimioterapia. Isto suxire que a ceramida xoga un papel nas respostas biolóxicas a todos estes axentes. Debido aos seus efectos indutores da apoptose en células cancerosas, a ceramida foi denominada “lípido supresor de tumores”. Varios estudos intentaron definir máis a función específica da ceramida no fenómeno da morte celular; porén, debido á natureza variable e conflitiva dos estudos sobre o papel da ceramida na apoptose, o mecanismo polo cal este lípido regula a apoptose segue sen aclararse..

Substancias que inducen a xeración de ceramidas Entre elas están as seguintes: anandamida, tetrahidrocannabinol e outros cannabinoides http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15958274, factor de necrose tumoral alfa (TNF-alfa), ligando Fas, endotoxina, axentes de quimioterapia, 1,25-dihidroxi vitamina D, interferón gamma, calor, radiación inonizante e inhibidores da ceramidase.

É interesante indicar que as substancias que poden causar a xeración de ceramida adoitan ser sinais de estrés que causan que as células se encamiñen á morte celular programada. A ceramida actúa, pois, como un sinal intermediario que conecta os sinais externos co metabolismo interno da célula.

Mecanismo da sinalización por ceramida

Actualmente non están claros os medios utilizados pola ceramida para actuar como unha molécula sinalizadora.

Unha hipótese é que a ceramida xerada na membrana plasmática estabiliza pequenas plataformas lipídicas denominadas balsas lipídicas, permitíndolles que sirvan como plataformas para a sinalización de moléculas. Ademais, como estas balsas lipídicas poden cruzar toda a bicapa lipídica, poden servir de enlace entre os sinais procedentes de fóra da célula e os sinais xerados no interior da célula.

Tamén se observou que a ceramida forma grandes canais organizados que atravesan a membrana mitocondrial externa. Isto permite a saída de proteínas desde o espazo intermembranoso da mitocondria ao citosol.

Notas

Categoría:Esfingolípidos