A Kolinerg receptorok az emberi testben való ingerületátvitelben szerepet játszó idegvégződések, melyek a kolin jelenlétét érzékelik. Ehhez szükség van egy kolintranszporterre, ami felveszi ezt az anyagot. Ma kétféle kolintranszportert ismerünk. Az egyik egy kis affinitású, amely minden sejten megtalálható, hiszen minden sejtnek szüksége van kolinra a sejtmámbrán felépítéséhez (foszforilkolin). A másik egy nagy affinitású, amely inkább csak az idegsejtekre jellemző.
Ezután a sejtekbe került kolin egy kolin-transzferáz nevű enzim segítségével ACh-ná (acetil-kolin) alakul, és vezikulák formájában tárolódik. A vezikulák az intracelluláris kálciumkoncentráció-emelkedés hatására kiürülnek, és az ACh a szinaptikus résbe kerül, ahol kolinerg receptorokhoz kötődik.
Kolinerg receptorok nikotinos-ACh-R izom típusú, harántcsíkolt izomban található nikotinos-ACh-R neuronális típusú, (többféle variánst mutat), a perifériás idegrendszer ganglionjaiban, mellékvesevelőben M1-R ( Gq-kötött) a vegetatív ganglionokban postszinaptikusan, gyomor, KIR (központi idegrendszer) M2-R ( Gi- kötött) szív, a csomókban és a vezető rendszerben (Negatív chromo-, és dromotróp hatást fejtenek ki kolinerg serkentők, és pozitív hatásokat a blokkolók. A szimpatikus idegrendszerre is fejt ki blokkoló hatást, a negatív feed back miatt.) M3-R (Gq-kötött) Szem, m. sphincter pupillae és m. ciliaris,nyálmirigy, pancreas, bél, gyomor, bronchus, könnymirigy. A bél hosszanti izmain perisztaltika fokozása ( sphinctereknek nincs direkt kolinerg beidegzése).Bronchokonstrictor. A hólyag detrusor izmán található, a hólyag ürítésért felel. Az ereknek nincs direkt kolinerg beidegzése. M4-R (Gi- kötött) KIR M5-R (Gq-kötött) KIR
Kolin preszinaptikus gátlás Hemicolin gátolja a kolintranszporter kolin felvételét Vesamicol gátolja az ACh vesiculába való felvételét Botulinum toxin a vesicula exocitózisához ugynevezett SNARE fehérje szükséges. A botulinum toxin ezeknek a fehérjéknek a hasadását okozza, így gátolja a vesiculák exocitózisát.Botulinum mérgezést romlott hústól, vagy 1éves kor alatt méztől kaphat valaki. Tünetek: hányás, bénulásos tünetek ( szemhéjcsüngés, garat és gégeizmok bénulása, rekeszizom bénulás-ez bénul utoljára).Orvosi felhasználás: ránctalanítás,izzadás gátlás,Sasztikus paresis esetén lokális izomrelaxánsként használható.
Kolinerg transzmissziót fokozó szerek Direkt kolinreg izgatók:
1.)Koliészterek:
a.) ACh
b.) Metakolin: M-R szelektív, lassabban bontja az ACh-észteráz
c.) Carbachol: nem szeletív, teljesen rezisztens az ACh-észterázra, sokkal hosszabb a hatása mint az előző kettőnek.
d.) Betanechol: az előző kettő kombinációja
Flhasználásuk: glaukómában szemcseppnek
2.)Nikotin: Nikotinos ACh-R izgató.Perisztaltika fokozó hatása van, KIR-re is stimuláló hatást fejt ki.Erős MÉREG!!! (Magas koncentrációban toxikus, vérnyomás esést okoz,paresis, légzés depresszió, addiktív hatás a következménye.)Nagyon lipofol anyag, ezért bőrön át is felszívódik.
Miért nem hal meg a dohányos, mikor a letális dózis sokszorosát elszívja egy nap? Mert a nikotin egy jelentős része a füsttel távozik és nem kerül be a szervezetébe, és azért mert nagyon gyorsan bomlik és a szervezet elbontja még mielőtt elérné a letális koncentrációt.
3.)Vareniclin: Nikotin parciális agonista (α3β4), tehát a megerősítő pályákon hat.Elnyomja a nikotin elvonási tüneteit, de ő maga nem okoz addikciót.Nagyon drága, és depressziót okozhat.
4.)Muszkarin: Szelektív muszkarin agonista. Paraszimpatomimetikus tünet együttest okoz.( Pupilla szűkület,bronhokonstrictio, szekréció fokozódás).Nem használják gyógyászatban.Légyölő galóca, Párduc galóca: nem tiszta muszkarin mérgezést okoznak ezért ritkábban okoznak halált. Kezelés: atropin+infúzió. Susulyka félék: tiszta muszkarin mérgezés
5.)Pilocarpin: Teljesen szelektív muszkarin agonista. Használata: glaucoma – szemcsepp,Sjögren syndr. – tabletta, CF (cisztás fibrosis) diagnosztikájára
6.)Arecolin (Bétel dió): Muszkarin agonista,amely kábítószernek tekinthető, de nagyon gyenge.Gyógyászatban nem használják.
Indirekt kolinerg agonisták ( kolin-észteráz bénítók ) Egyszerre hatnak több helyen, így komplexebb az összhatás. Kolin-észteráz enzim: az aktív centrumához köti az ACh-t, és azt kolinra és acetátra hidrolizálja. Az indirekt kolinerg anatagonisták esetében a bénítók kötődnek az enzim aktív centrumához, ezért az ACh már nem tud. Ennek következtében annak hidrolízise sem következik be.
Tiszta kompetitív antagonista:
A gátló vegyület az enzim anionos helyéhez és észterkötési helyéhez reverzibilisen kötődik.
1.)Edrophonium: Ionizált vegyület, ennek következtében KIR-be nem jut be.Nagyon rövid a hatástartama. Miesthaenia gravisban a Tensilon tesztben ezt a vegyületet alkalmazzák a betegség diagnosztizálására.
2.)Donepezil: Kifejezetten jó a lipidoldékonysága, KIR-be jut.Lényegesen hosszabb hatástartamú.Alzheimer-kórban használják, kezdeti stádiumban átmeneti javulást hozhat.
3.)Tachrin: Magyarországon nincs.
Reverzibilis de nem kompetitív antagonista:
Ezek az anyagok is hozzákötődnek a kolin-észteráz aktív centrumához, de az lassan elhidrolizálja őket, és egy idő után ledisszociálnak az enzimről.
1.)Physostigmin: Tercier amin,ami bejut a KIR-be.Használata: glaucoma – szemcsepp,atropin mérgezés.
2.)Neostigmin: Quaternerizált származék.Ionos, ezért nem jut be a KIR-be.Hatástartama fél-2 óra. Használata: Izomrelaxánst lehet vele felfüggeszteni, de nagyon fontos,hogy nem szabad elkezdeni addig adni, míg a spontán mozgás meg nem jelenik. GI ( gastrointestinalis rendszer)-ben perisztaltika fokozó,ezért paralitikus ileusban adjuk.Hólyag atoniában. Indikációja minden esetben olyan, hogy iv. ( intravénás) adjuk.
3.)Pyridostigmin, Ambenonium : Neostigmin leszármazottai, de hosszabb hatástartamúak. Miesthenia gravis kezelésére használjuk
4.)Rivastigmin: Jó KIR penetráció.Alzheimer kezelésére használjuk.
5.)Galantamin: Hóvirág alkaloidja,nem használjuk.
6.)Karbamát rovarirtók
Irreverzibilis kolin-észteráz bénítók ( alkil-foszfátok)
A foszfát csoport nem jön le az enzim aktív centrumáról. Egy ideig még le lehet onnan tépni de utána már nem. Nagyon lipofilek, bőrön át felszívódnak.Alkalmazásuk: rovarölők ( Parathyon, Malathyon, Bi58),harcigázok ( Sarin, Somán, Tabun, VX ).Tünettan: Parasimpatikus tünet együttes: pupillaszűkület,secretio fokozódás, hasmenés,bradycardia,paresis. Kezelés: atropin ( nagyon nagy dózisban, 2-4 mg)
1.)Ecotiopath: Nem tud a KIR-be penetrálni, ezért lokálisan szemcseppnek használjuk.
Kolinerg transzmissziót gátló szerek Muszkarin gátlók (antagonisták):
Szisztémásan hatók
1.)Atropin: A szíven pozitív chromo-, dromotróp hatást eredményez.Izzadás gátló hatása is van, amelynek következtében hypertermia alakulhat ki.Ezen kívül a spaszticitást gátolja vagy csökkenti és obstipációt is okoz.A szemen pupilla dilatátor, ezért galukómában adni tilos.A KIR-ben izgalmat vált ki, és hányinger csillapító (főleg a kinetikus hányást csillapítja). Ha szisztémásan alkalmazom hatása nem túl hosszú,ha lokálisan szembe akkor hatástartama 8 óra.Dózisa fél mg, 2mg-nál nem adunk többet, kiv. alkil-foszfát intoxikáció, mert itt 2-4mg-ot is be kell adni.Alkalmazása:szembe, bradycardiában (Benne van az újraélesztési protokollban.)AV-blokk áttörésére is lehet vele próbálkozni.Nagy mennyiségben alkil-foszfát intoxikációban adjuk.
2.)Scopolamin:Valamivel jobb a KIR-be jutása mint az atropinnak.Hányinger csillapításra adjuk transzdermális tapasz formájában, mert nagyon lipofil és bőrön át is felszívódik.
3.)Homatropin:Nem használják.
4.)Tropicamid,Cyclopentolat:Nagyon rövid hatástartamú szerek,csak 3 órát hatnak.Ezért alkalmazhatók szemcseppnek szemfenék diagnosztikában, hiszen a pupillatágulat viszonylag hamar megszűnik.
5.)Benzatropin,Procyclidin,Biperiden,Metixen:Centrális kolinolítikum. Indikációja Parkinson-kór (előnye, hogy a tremorra jobban hat, mint a dopamin helyettesítő szerek).
Perifériásan ható szerek
6.)Metilatropin,Metilscopolamin,Metilhomatropin:
7.)Butilscopolamin (Buscopan):Bélgörcs oldásra találták ki.
8.)Ipratropium:Rövidebb hatástartamú.Nehezen felszívódó vegyület.Inhaláltatják.COPD kezelésére adjuk,hiszen ez egy bronchodilatátor és azért is előnyös, mert a secretiot is csökkenti.
9.)Tiotropium:Hosszabb a hatástartama, ezért ma ezt használjuk.Érdemi mellékhatása egyik gyógyszernek sincs.
10.)Pirenzepin (Telenzepin):M1 szelektív blokkolók.A gyomorsav secretiot csökkentik.Hatékonyságuk elmarad a H2 blokkolók és a PPI (protonpunpa inhibitorok) mögött, ezért kísérletekben használják.
11.)Oxybutirin:Műtéti szinten hólyagspaszticitás csökkentésésre adják. Tolterodin,Feroterodin,Soliferacin,Darifenacin:Stressz inkontinencia ellen adják.
12.)Dicyclonin:
Nikotin antagonisták (ganglion bénítók):
1.)Hexamethonium:
2.)Trimetaphan:Vérnyomás csökkentésre is használták.Nem praktikus vegyület.Indikációja az aorta dissectio.
Nikotin antagonisták (nem depolarizáló izomrelaxánsok): ….curonium:Nem tud hisztamint felszabadítani
….curium:Hisztamint tud releaselni.
1.)D-tudokurarin:Hatástartama 1 óra. Nem totálisan szelektív az izom tpusú n-ACh receptorra, ezért vérnyomásesést okoz.Hisztamint tud felszabadítani.
Hosszú hatástartamú szerek(60perc/1óra fölött)
2.)Alkuronium:
3.)Pancuronium:
4.)Pipecuronium:
5.)Doxacurium:A legszelektívebb a neuromuscularis junctiora.
6.)Gallamin:
Közepes hatástartamú szerek (20-40perc)
7.)Rocuronium:
8.)Vecuronium:Gyakran használatos szerek a műtéti gyakorlatban.Gátlószerük a Sugammadex, amely a vérben komplexet képez velük és így megszünteti a hatásukat.
9.)Atracurium:Nem szteroid anyag, amely hisztamint tud felszabadítani.Bomlási mechanizmusa a Hoffmannelimináció.Ez azt jelenti, hogy a szervezetben spontán bomlik, nincs szüksége se májra, se vesére az ürítéshez.Tehát ha olyan betegünk van, akinek se mája, se veséje neki ez a gyógyszer kiváló.Hátránya, hogy bomlásterméke a Landanozin bejut a KIR-be és epilepsziás rohamot vált ki.
10.)Cizatracurium:Nem szteroid anyag, amely hisztamint kevésbé tudja felszabadítani, mint az Atracurium.Bomlási mechanizmusa a Hoffmannelimináció.Ez azt jelenti, hogy a szervezetben spontán bomlik, nincs szüksége se májra, se vesére az ürítéshez.Tehát ha olyan betegünk van, akinek se mája, se veséje neki ez a gyógyszer kiváló.Lassabban kezd el hatni, de hosszabb ideig hat, és epileptikus hatása is kisebb.
Rövid hatástartamú szerek(10-20perc)
11.)Mivacurium:Ez egy észter, amelyet a pszeudokolin-észteráz bont, ezért ilyen rövid a hatástartama.Hátránya, hogy ő is szabadít fel hisztamint.Kontraindikált olyan betegnek adni, akinek genetikai- vagy májbetegség miatt nem működik a kolin-észteráz enzime.
Nikotin antagonisták (depolarizáló izomrelaxánsok):
1.)Szukcinil-kolin(Suxamethonium):Nikotin szelektív, kőkemény receptor agonista.Az ACh-észteráz nem bontja.Mechanizmusa úgy működik, hogy hatására a ff.Na+-csatornák aktiválódnak.Így a neuromuscularis junctio folyamatosan aktíválva van,de ha a n-ACh-R-t tartós inger éri deszenzitizálódik.Ez stigminnel gátolható.Átmeneti izomaktivitás alakul ki az elején, ezért hyperkalémiás lesz a beteg.Aminek következtében izomfibrillatio jön létre, ezért a betegnek ébredés után izomláza lesz.Az izomfibrillatio a ryanodin receptor defektusa esetén nem áll le, aminek a következménye hypertermia.Az ilyen beteget hűteni kell és Dantrolint kell neki adni, ami myotróp izomrelaxáns, és megakadályozza q sarcoplasmás reticulumból a Ca++ fleszabadulását.Ezt iv.adjuk.A gyógyszer hátránya, hogy ganglion aktiváló hatása is van.Előnye:gyorsan hat,hatástartama 5-10 perc.Intubáláshoz adjuk.
Jegyzetek