A szirtuin 6 (SIRT6 vagy Sirt6) stresszreszponzív fehérje-deacetiláz és mono-ADP-riboziltranszferáz, melyet a SIRT6 gén kódol. Laboratóriumi kísérletek alapján több, öregedéshez kapcsolódó molekuláris útban vesz részt, ilyenek például a DNS-javítás, a telomerfenntartás, a glikolízis, a gyulladás és a kromatinszervezés. A SIRT6 az emlősszirtuinok egyike, melyek az élesztő Sir2 fehérjéjének homológjai. Bár a SIRT6 mennyisége a korral nem változik, aktivitása idővel csökken. Kutatás A SIRT6 elsősorban a H3 és H4 hisztonok deacetilázaként ismert, ez változtatja a kromatinsűrűséget, és szabályozza a génexpressziót. A SIRT6 enzimaktivitása más szirtuinokéhoz hasonlóan -dependens.
Sirt6-túlexpressziót mutató hím egerek 15–16%-kal hosszabb maximális élettartamot mutatnak, nőstény egereknél hasonló hatás nem ismert. DNS-javítás A SIRT6 a megfelelő báziseltávolításos és kettősszáltörés-javításhoz az emlőssejtek DNS-károsodásának csökkentésée érdekében szükséges kromatinasszociált fehérje. A SIRT6-deficiencia egerekben öregedéssel összefüggő degeneratív folyamatoknak megfelelő abnormalitásokat okoz.
A SIRT6 a kettősszáltörés-javítást nem homológ végösszekapcsolással és homológ rekombinációval segíti. A SIRT6 a DNS-dependens fehérjekináz, katalitikus alegységet (DNS-PKCS) a kromatin károsodási helyén stabilizálja.
A normál humán fibroblasztok replikációja és szeneszcencia felé haladása során homológ rekombinációs képességük csökken. Azonban a SIRT6-túlexpresszió „középkorú” és preszeneszcens sejtekben növeli a homológ rekombinációs javítási képességet. Ez a PARP1 (poli-ADP-ribóz-polimeráz 1) mono-ADP-ribozilációs aktivitásától függ. A SIRT6 PARP1-dependensen javítja az idős humán fibroblasztok báziseltávolításos javítási képességét is. Klinikai jelentőség Rák Az AKT1 a SIRT6-ot foszforilálja, az így keletkező fehérjét az MDM2 bontja. Ez segíti az emlőrák kialakulását és monoklonális antitesteknek való ellenállását is. Ez alapján a szirtuin 6 tumorszupresszor. Májelégtelenség A májban a SIRT6-aktiváció védhet akut májelégtelenség esetén a májkárosodás ellen: csökkenti a májnekrózist. Osteoarthritis A SIRT6-expresszió növeli a peroxiredoxin 1 és a szulfiredoxin mennyiségét Ligandumok Aktivátorok A SIRT6 deacetilációs képességét nagy zsírsav-koncentráció (>) stimulálhatja, ennél hatékonyabb szintetikus aktivátorok egy pirrolo[1,2-a]kinoxalin-alapú csoportja. A SIRT6–aktivátor komplexek kristályszerkezete alapján a vegüyletek SIRT6-specifikus üreget használnak az enzim szubsztrátacilkötő csatornáján. Egy tanulmány több antocianidin közül a cianidinről mutatta ki, hogy a SIRT6 leghatékonyabb stimulátora. Az SP-624 is SIRT6-aktivátor. Forviszirvát (SP-624) MDL-811 UBCS039 SIRT6-aktivátor 12q Inhibitorok JYQ-42 OSS-128167 Jegyzetek
Fordítás
További információk