Per encefalopatia epatica (conosciuta anche come encefalopatia porto-sistemica) in medicina si intende il verificarsi di uno stato di confusione mentale o un alterato livello di coscienza o coma, dovuti a insufficienza epatica. Negli stadi avanzati prende il nome di coma epatico o coma hepaticum e può portare alla morte del paziente affetto.
Tale condizione si riscontra nei casi di insufficienza epatica, quando il fegato non è più in grado di rimuovere efficacemente le sostanze tossiche che si accumulano nel sangue. Episodi di encefalopatia epatica spesso si verificano a seguito di una patologia intercorrente, come infezioni, costipazione, emorragia gastrointestinale, squilibrio elettrolitico. Spesso si riscontra in pazienti sottoposti ad una procedura di shunt portosistemico intraepatico transgiugulare. Solitamente la diagnosi della condizione viene formulata a seguito dell'osservazione dei sintomi, con l'esclusione di una spiegazione alternativa; gli esami del sangue (in particolare i livelli di ammoniaca) o l'imaging biomedico dell'encefalo possono aiutare nella sua formulazione.
L'encefalopatia epatica è una situazione reversibile se opportunamente trattata. Il trattamento si basa sulla soppressione della produzione delle sostanze tossiche nell'intestino, il più frequentemente delle volte grazie all'impiego di lassativo lattulosio o con antibiotici non assorbibili. Inoltre, la gestione delle condizioni sottostanti può migliorare i sintomi.
In casi particolari, come nell'insufficienza epatica acuta, l'insorgenza dell'encefalopatia può indicare la necessità di un trapianto di fegato.
Storia ed epidemiologia
Negli individui che presentano cirrosi, il rischio di sviluppare l'encefalopatia epatica è del 20% all'anno, e in qualsiasi momento circa il 30-45% delle persone con cirrosi mostra segni di encefalopatia conclamata. La prevalenza di encefalopatia epatica minima rilevabile nei test neuropsicologici formali è del 60-80%, il che aumenta la probabilità di sviluppare encefalopatia conclamata in futuro.
Il presentarsi di disturbi comportamentali nelle persone con ittero è stata descritta nell'antichità da Ippocrate di Coo (ca. 460-370 a.C.), Celso e Galeno (rispettivamente del primo e del terzo secolo) riconobbero anch'essi tale correlazione. Molte descrizioni moderne del legame tra la patologia epatica e sintomi neuropsichiatrici sono stati effettuati nel XVIII e nel XIX secolo. Per esempio, Giovanni Battista Morgagni (1682-1771) ha dimostrato, nel 1761, che si trattava di una condizione progressiva.
Nel 1950, diverse ricerche elencarono le numerose anomalie segnalate in precedenza e confermarono la teoria secondo cui la compromissione metabolica è il meccanismo scatenante dell'encefalopatia epatica e che i composti ricchi di azoto provengono dall'intestino. Molti di questi studi sono stati fatti dalla professoressa Sheila Sherlock (1918-2001), poi sviluppati dalla Royal Postgraduate Medical School di Londra e successivamente dal Royal Free Hospital. Lo stesso gruppo studiò la deplezione proteica e la neomicina.
La classificazione detta "di West Haven" è stata formulata professor Harold Conn e colleghi, presso l'Università di Yale, mentre indagavano circa l'efficacia terapeutica del lattulosio.
Eziologia
È noto che la causa diretta dell'encefalopatia epatica è l'eccessiva presenza nel sangue di sostanze tossiche, in particolare dell'ammoniaca prodotta dalla degradazione degli amminoacidi, per l'impossibilità da parte del fegato di renderle innocue come avviene in condizioni di normalità. Tale situazione si verifica molto spesso per diverse condizioni sottostanti. In una piccola percentuale di casi, l'encefalopatia è causata direttamente dall'insufficienza epatica; ciò si verifica più spesso nei casi di insufficienza epatica acuta. Tuttavia, soprattutto nelle malattie epatiche croniche, l'encefalopatia epatica è dovuta, o si aggrava, per via di un'ulteriore causa, la cui identificazione può essere importante per trattare efficacemente l'episodio.
Natura della causa Causa Eccessivequantità di azoto Consumo di grandi quantità di proteine Emorragia gastrointestinale, ad esempio da varici esofagee (il sangue è ricco di proteine che vengono riassorbite dall'intestino) Insufficienza renale (incapacità di espellere i prodotti di scarto contenenti azoto, come l'urea) StitichezzaDisturbi metabolici o squilibri elettrolitici Iponatremia (basso livello di sodio nel sangue) Ipokaliemia (basso livello di potassio) - molto frequente in coloro che assumono diuretici, spesso utilizzati come trattamento dell'ascite Alcalosi (decremento del livello di acidità) Ipossia (insufficienti livelli di ossigeno) DisidratazioneDroghe efarmaci Sedativi come le benzodiazepine (spesso utilizzate per trattare l'alcolismo o il disturbo d'ansia generalizzato) Narcotici (usati come analgesici o come sostanze stupefacenti) Antipsicotici sedativi AlcolismoInfezioni Polmonite Infezione delle vie urinarie Peritonite batterica spontanea Epatite A Altre infezioniAltro Chirurgia Progressione di malattia epatica Altre cause di danno epatico Nel 20–30% dei casi, non si trova una chiara causa dell'attacco.
L'encefalopatia epatica può verificarsi anche a seguito della creazione di uno shunt portosistemico intraepatico transgiugulare (TIPSS), che viene realizzato nel trattamento di ascite refrattaria, sanguinamento da varici esofagee e sindrome epato-renale. L'encefalopatia TIPSS-correlata si verifica in circa il 30% dei casi, con il rischio di essere più frequente nei soggetti con precedenti episodi di encefalopatia, età avanzata, sesso femminile e malattie del fegato dovute a cause diverse dall'alcool.
Patogenesi
Vi sono varie spiegazioni per cui uno shunt porto-sistemico o una disfunzione epatica possano causare encefalopatia.
Nei soggetti sani, i composti contenenti azoto, generati dai microbioti umani nell'intestino, vengono trasportati dalla vena porta al fegato, dove l'80-90% viene metabolizzato attraverso il ciclo dell'urea e/o espulso immediatamente. Questo processo appare ridotto in tutti i sottotipi dell'encefalopatia epatica, sia perché gli epatociti (le cellule del fegato) non sono in grado di metabolizzare i prodotti di scarto o perché il sangue venoso portale bypassa il fegato attraverso una circolazione collaterale o tramite la creazione chirurgica di uno shunt. I prodotti azotati di scarto si accumulano nella circolazione sistemica (da qui il termine più vecchio di "encefalopatia porto-sistemica").
Il prodotto di rifiuto più importante è l'ammoniaca (NH3). Questa piccola molecola attraversa la barriera ematoencefalica e viene assorbita e metabolizzata dagli astrociti, una tipologia di cellule presenti nel cervello e che costituiscono il 30% della corteccia cerebrale. Gli astrociti utilizzano l'ammoniaca quando sintetizzano la glutammina a partire dal glutammato. I livelli aumentati di glutammina comportano un aumento della pressione osmotica negli astrociti che si gonfiano. Vi è inoltre una maggiore attività del sistema acido γ-amminobutirrico (GABA) e la fornitura di energia ad altre cellule cerebrali viene diminuita. Ciò può essere pensato come un esempio di edema cerebrale di tipo "citotossico".
Nonostante i numerosi studi che dimostrano il ruolo centrale dell'ammoniaca, i livelli di essa non sono sempre correlati con la gravità dell'encefalopatia. Si ritiene che gli individui con i sintomi più gravi abbiano già assorbito molta ammoniaca nel cervello e così i suoi livelli sierici appaiono relativamente bassi. Altri prodotti di scarto implicati nell'encefalopatia epatica includono i mercaptani, acidi grassi a catena corta e fenolo.
Numerose altre anomalie sono state descritte nell'encefalopatia epatica, sebbene il loro contributo relativo allo stato della malattia sia incerto. Composti simili alle benzodiazepine sono stati trovati a livelli più elevati, nonché anomalie nel sistema di neurotrasmissione GABA. Uno squilibrio tra aminoacidi aromatici (fenilalanina, triptofano e tirosina) e di amminoacidi a catena ramificata (leucina, isoleucina e valina) è stata descritta e ciò comporterebbe la generazione di falsi neurotrasmettitori (quali octopamina e feniletanolamina). È stata inoltre segnalata una disregolazione del sistema della serotonina. Una diminuzione di zinco e l'accumulo di manganese possono inoltre giocare un ruolo causale.
La presenza di un'infiammazione in una qualsiasi parte dell'organismo può far peggiorare l'encefalopatia attraverso l'azione delle citochine e dei lipopolisaccaridi batterici sugli astrociti.
Anatomia patologica L'encefalopatia epatica è caratterizzata da scarse evidenze anatomo-patologiche che tuttavia ne possono rinforzare la diagnosi. Nel caso di eventi acuti si riscontra comunque un importante edema a livello cerebrale, spesso assenti nei casi più lievi o cronici. Gli esami istologici hanno evidenziato alcune alterazioni, tuttavia non specifiche, dei neuroni e delle cellule gliali (sia astrociti che microglia).. La caratteristica riscontrata più frequentemente è la presenza nella corteccia cerebrale di astrociti di Alzheimer di tipo II, un tipo di cellule patologiche.
Classificazioni
Criteri di West Haven
La valutazione della gravità della encefalopatia è basata sui criteri di West Haven, che formulano una classificazione semiquantitativa dello stato mentale, riferendosi al livello di diminuita autonomia, ai cambiamenti nello stato di coscienza, alle funzioni intellettuali, al comportamento e alla dipendenza dalla terapia.
Grado 1: minima perdita della consapevolezza; euforia od ansia; diminuzione del grado di attenzione; diminuzione della capacità di fare semplici calcoli matematici. Il 67% dei pazienti cirrotici può avere una "minima encefalopatia epatica". Grado 2: letargia o grave apatia; disorientamento spaziale e temporale; alterazione della personalità; comportamenti inappropriati. Grado 3: sonnolenza o semistupor, ma ancora responsivo agli stimoli verbali; confusione mentale; comportamento bizzarro. Grado 4: coma, cioè mancata risposta agli stimoli verbali e dolorosi.
Tipi
L'encefalopatia epatica si divide in:
tipo A: insorge in corso di insufficienza epatica acuta; è molto rapida (ore); tipo B: può insorgere dopo interventi chirurgici di inserimento di shunt portosistemico; tipo C: deriva da una cirrosi epatica cronica; è la forma più lenta, può presentarsi anche dopo giorni. Le cause scatenanti possono essere diverse: infezioni (urinarie, polmoniti, peritonite, altre), emorragie gastrointestinali, ipovolemie, iponatriemie, farmaci psicotropi (ad esempio sedativi come le benzodiazepine), carichi proteici. Lo sviluppo di encefalopatia epatica in pazienti cirrotici si ha in circa il 25% dei casi a 5 anni.
Encefalopatia epatica minima Lo stadio di encefalopatia minima (MHE) è definito come un'encefalopatia che non porta a disfunzioni cognitive clinicamente evidenti, ma può essere dimostrata con test neuropsicologici. È stato dimostrato che l'encefalopatia minima può peggiorare la qualità della vita e aumentare il rischio di coinvolgimento in incidenti stradali.
Clinica
Segni e sintomi La forma più lieve di encefalopatia epatica è difficile da rilevare clinicamente, ma può essere dimostrata in test neuropsicologici. Essa si manifesta come smemoratezza, una lieve confusione e irritabilità.
La prima fase dell'encefalopatia epatica è caratterizzata da disturbi del ritmo circadiano con un modello di sonno-veglia invertito (dormire di giorno ed essere vegli la notte). La seconda fase invece comporta letargia e cambiamenti di personalità. La terza fase da confusione mentale aggravata e la quarta da una progressione verso il coma. Coma e convulsioni costituiscono la fase più avanzata.