La carcinogenesi, detta anche cancerogenesi o oncogenesi (letteralmente "la creazione del cancro"), è il processo che trasforma cellule normali in cellule cancerose.
La divisione cellulare (proliferazione) è un processo fisiologico che ha luogo in quasi tutti i tessuti e in innumerevoli circostanze. Normalmente l'omeostasi, l'equilibrio tra proliferazione e morte cellulare programmata, di solito per apoptosi, è mantenuto regolando strettamente entrambi i processi per garantire l'integrità di organi e tessuti. Le mutazioni nel DNA che conducono al cancro, portano alla distruzione di questi processi ordinati distruggendone i programmi regolatori.
La carcinogenesi, secondo la teoria più condivisa, è causata dalla mutazione del materiale genetico di cellule normali, che altera l'equilibrio tra proliferazione e morte cellulare. Questo dà luogo a una divisione cellulare incontrollata e alla formazione del tumore. La rapida e incontrollata proliferazione può portare a tumori benigni o a tumori maligni (cancri). I tumori benigni non si estendono ad altre parti del corpo, non invadono altri tessuti e raramente costituiscono un pericolo per la vita dell'individuo. I tumori maligni possono invadere altri organi, estendersi in organi distanti (metastasi) e mettere in pericolo la vita.
Questo evento richiederebbe più di una mutazione, in genere, più mutazioni a carico di certe classi di geni. La perdita del controllo della proliferazione avrà luogo solo in seguito a mutazioni nei geni che controllano la divisione cellulare, la morte cellulare, e i processi di riparazione del DNA.
Caratteristiche delle cellule tumorali
Le cellule che sono andate incontro a trasformazione neoplastica (carcinogenetica) presentano varie proprietà che le distinguono dalle cellule del tessuto sano:
Resistono all'apoptosi (suicidio programmato della cellula). Si riproducono, dividendosi, in maniera incontrollata (o non muoiono) e solitamente si dividono con frequenza maggiore del normale. Sono autosufficienti per quanto riguarda i fattori di crescita. Non rispondono agli antagonisti dei fattori di crescita e la inibizione da contatto è soppressa. Possono presentare una differenziazione cellulare alterata.
Le cellule più aggressive possono presentare alcune caratteristiche aggiuntive che le rendono particolarmente maligne: Possono invadere i tessuti vicini, solitamente possono secernere metalloproteinasi che digeriscono la matrice extracellulare. Possono spostarsi a grande distanza e formare metastasi. Possono secernere fattori chimici che stimolano la formazione di nuovi vasi sanguigni (angiogenesi).
Quasi tutti i tumori si sviluppano a partire da una sola cellula, ma solitamente la cellula iniziale non acquisisce tutte le caratteristiche in una volta sola. Con ogni mutazione tumorale la cellula acquisisce un leggero vantaggio evolutivo sulle cellule vicine, entrando in un processo detto di evoluzione clonale. Ne consegue che cellule discendenti dalla cellula mutata, per effetto di ulteriori mutazioni, possano trarre un vantaggio evolutivo ancora maggiore. Le cellule che presentano solo alcune delle mutazioni necessarie alla formazione di un tumore maligno sono ritenute origine dei tumori benigni; tuttavia con l'accumularsi delle mutazioni le cellule mutate formeranno un tumore maligno. Lo sviluppo di un tumore è spesso iniziato da un piccolo cambiamento nel DNA, mutazione puntiforme, che porta ad una instabilità genetica della cellula. L'instabilità può aumentare fino alla perdita di interi cromosomi o alla formazione di copie multiple. Anche lo schema della metilazione del DNA della cellula cambia, attivando e disattivando geni in modo incontrollato. Le cellule che proliferano rapidamente, come le cellule epiteliali, hanno un rischio maggiore di trasformarsi in cellule tumorali, al contrario delle cellule che si dividono meno, per esempio i neuroni.
Meccanismo della carcinogenesi In definitiva, il cancro è una malattia dei geni. Perché delle cellule inizino a dividersi in maniera incontrollata devono essere danneggiati i geni che ne regolano la crescita. I proto-oncogeni sono geni che promuovono la crescita cellulare e la mitosi cioè un processo di divisione cellulare; i geni soppressori del tumore scoraggiano la crescita cellulare o impediscono la divisione cellulare per consentire la riparazione del DNA. Tipicamente è necessaria una serie di numerose mutazioni a questi geni prima che una cellula normale si trasformi in una cellula cancerosa.
Proto-oncogeni I proto-oncogeni promuovono la crescita cellulare in diversi modi. Molti producono ormoni, "messaggeri chimici" tra le cellule, che incoraggiano la mitosi e il cui effetto differisce a seconda del tessuto o cellula riceventi e della conversione dello stimolo (trasduzione del segnale) che si verifica (meccanismo mediante il quale l'informazione è trasferita dalla superficie della cellula al suo nucleo attivando una serie di reazioni a cascata). Alcuni proto-oncogeni controllano la sensibilità agli ormoni perché sono responsabili essi stessi del sistema di conversione dello stimolo o dei recettori nelle cellule o nei tessuti. Producono spesso mitogeni o sono coinvolti nella trascrizione del DNA nella sintesi proteica che crea proteine ed enzimi che la cellula utilizza o con i quali interagisce.
Mutazioni nei proto-oncogeni possono modificare la loro funzione, aumentando la quantità o l'attività delle proteine prodotte. Quando questo accade diventano oncogeni e le cellule hanno una maggiore probabilità di dividersi in maniera eccessiva e incontrollata. Il rischio di cancro non può essere ridotto rimuovendo i proto-oncogeni dal genoma in quanto essi sono fondamentali per la crescita, la riparazione e la omeostasi (equilibrio) dell'organismo, e diventano pericolosi solo quando mutano.
Fattori di crescita Una cellula privata di fattori di crescita va rapidamente incontro ad apoptosi. Analogamente, affinché un tessuto possa proliferare o andare incontro a differenziazione, occorrono segnali extracellulari rappresentati da molecole di natura proteica, come l'insulina e le citochine, lipidica come ad esempio il cortisolo e la triiodotironina, o peptidica; tali molecole vengono chiamate anche fattori di crescita o mitogeni. Affinché un fattore di crescita sia in grado di stimolare la proliferazione cellulare, occorre che esso si leghi ad un recettore, localizzato nella membrana cellulare, nel citoplasma o nel nucleo. Il complesso fattore di crescita-recettore è in grado di attivare una cascata di segnalazione intracellulare il cui scopo finale è quello di promuovere la trascrizione di mRNA contenente le informazioni necessarie alla creazione di proteine che innescano la divisione cellulare. Le tappe che dal complesso fattore di crescita-recettore portano alla divisione cellulare sono molteplici; il motivo di tale complessità è quello di favorire e modulare il controllo di segnali altrimenti di grado di promuovere una eccessiva proliferazione del tessuto. In questa maniera, per ogni scalino del processo di trasduzione vengono attuati una serie di meccanismi di controllo, il cui corretto funzionamento porta ad una corretta e coordinata proliferazione cellulare. Per esempio, questo meccanismo porta all'arresto della crescita in cellule poste ad un carico eccessivo di mitogeni, essendo magari una tappa a valle in grado di inibire a feedback una tappa a monte. Una cellula autosufficiente è una cellula che non ha bisogno della fisiologica quantità di stimoli esterni per provvedere alla crescita e al differenziamento. L'autosufficienza può realizzarsi attraverso molteplici meccanismi: Secrezione autocrina di fattori di crescita Iperespressione dei recettori per i fattori di crescita Mutazioni attivanti dei recettori per i fattori di crescita Mutazioni attivanti delle proteine responsabili della trasduzione del segnale di crescita
Geni soppressori del tumore I geni soppressori del tumore codificano i messaggeri chimici e le proteine anti proliferazione che fermano la mitosi e la crescita cellulare. Di solito i soppressori del tumore sono fattori di trascrizione che sono attivati dallo stress cellulare o dal danneggiamento del DNA. Spesso danni al DNA causano tra le altre cose la presenza di materiale genetico vagante e attivano così enzimi e reazioni chimiche che portano all'attivazione dei geni soppressori del tumore. La funzione di tali geni è di arrestare il ciclo della cellula in modo da effettuare la riparazione del DNA, impedendo che le mutazioni siano passate alle cellule figlie. Soppressori del tumore sono fra gli altri il gene p53, che è un fattore di trascrizione attivato da molti stress cellulari tra cui danni da ipossia (mancanza di ossigeno) e radiazione ultravioletta.
Tuttavia, una mutazione può danneggiare un gene soppressore del tumore o la via che porta alla sua attivazione. L'inevitabile conseguenza è che la riparazione del DNA è impedita o inibita: il danno al DNA si accumula senza essere riparato portando inevitabilmente al cancro.
Mutazioni multiple In generale, sono richieste mutazioni in entrambi i tipi di gene perché si formi il cancro. Una mutazione limitata ad un oncogene verrebbe eliminata dai normali processi di controllo della mitosi e dai geni suppressori dei tumori. Una mutazione di un solo gene soppressore del tumore, sarebbe anch'essa insufficiente per causare il cancro per la presenza di numerose copie di "backup" dei geni che duplicano la sua funzione. È solo quando un numero sufficiente di proto-oncogeni è mutato in oncogeni e sufficienti geni soppressori del tumore sono stati disattivati che i segnali di crescita cellulare sopravvanzano i segnali che la regolano e la crescita cellulare aumenta rapidamente completamente fuori controllo. Il "danno accumulato" è teorizzato da molti ricercatori per spiegare la crescita esponenziale dei tumori nella tarda età. Nei giovani le difese contro il danno al DNA sono molto forti, ma, con la mutazione dei geni soppressori del tumore, la velocità con cui si sommano i danni aumenta in modo esponenziale in una sorta di "spirale mortale". Questa teoria è ulteriormente supportata dal fatto che la probabilità di contrarre un cancro aumenta in modo esponenziale e non lineare con l'età. La quantità del danno in una cellula cancerosa è immensa, quasi tutti i cromosomi presentano un qualche tipo di mutazione comprese multiple copie del cromosoma trisomia, o completa mancanza di un cromosoma (monosomia). Di solito gli oncogeni sono geni dominanti poiché contengono mutazioni che portano funzioni nuove o anormali (Mutazione genetica) mentre soppressori del tumore mutati sono geni di tipo recessivo perché contengono mutazioni che riducono o annullano la funzionalità. Ogni cellula ha due copie dello stesso gene, una proveniente da ogni genitore, ma nella maggior parte dei casi una mutazione con aumento della funzionalità da parte di un gene proto-oncogene è sufficiente a trasformarlo in un oncogene. Di solito invece una mutazione con perdita di funzionalità deve accadere in entrambe le copie di un gene soppressore del tumore per rendere quel gene completamente inefficace. Esistono comunque casi in cui la perdita di funzionalità di una sola copia di un gene soppressore del tumore rende anche l'altra copia non funzionante, e ciò è chiamato "effetto negativo dominante". Ciò si può osservare in molte mutazioni del fattore di trascrizione p53.