長期抑圧

長期抑圧（ちょうきよくあつ、、LTD）は、シナプス可塑性の一種で、神経活動に応じてシナプスにおける情報伝達の効率が比較的長時間にわたり低下する現象である。伝達効率が持続的に増大する長期増強（long-term potentiation; LTP）とともに、経験や神経活動に応じて神経回路の結合強度が変化する仕組みとして研究されている。

長期抑圧は単一の分子機構を指す名称ではなく、脳領域、細胞種、シナプスの種類によって異なる複数の機構によって生じる。代表的なものとして、海馬などでみられるNMDA型グルタミン酸受容体依存性LTD、代謝型グルタミン酸受容体（mGluR）依存性LTD、小脳の平行線維—プルキンエ細胞間シナプスにおけるLTDなどが知られている。発現機構には、シナプス後膜に存在するAMPA型グルタミン酸受容体の数や機能の変化、シナプス前終末からの神経伝達物質放出の変化などが含まれる。

LTDは興奮性シナプスを中心に広く研究されているが、GABA作動性シナプスなどの抑制性シナプスにおいても、伝達効率が長期的に低下する可塑性が知られている。

概要神経細胞間のシナプス伝達効率は一定ではなく、それ以前の神経活動によって持続的に増強または減弱することがある。このうち、シナプス伝達効率が持続的に低下する現象がLTDと呼ばれる。

実験的には、シナプスに一定の刺激パターンを与えた後、興奮性シナプス後電位（EPSP）や興奮性シナプス後電流（EPSC）などの大きさを測定し、刺激前と比較して伝達効率が持続的に低下しているかを調べる。LTDを誘導する刺激条件や細胞内機構は、対象となる脳領域やシナプスによって異なる。

LTPとLTDはしばしば互いに逆方向のシナプス可塑性として扱われるが、それぞれに複数の誘導機構と発現機構があり、必ずしも単純に互いの逆反応ではない。また、すでにLTPを生じたシナプスの増強を減弱させる脱増強（depotentiation）は、未増強のシナプスに生じるLTDとは実験上区別される場合がある。

海馬における長期抑圧海馬CA1領域では、からCA1錐体細胞への興奮性シナプスにおけるLTDが詳しく研究されている。

ラット海馬切片を用いた初期の研究では、約1 Hzの低頻度刺激を反復して与えることにより、刺激された入力経路のシナプス伝達が持続的に低下することが報告された。低頻度刺激は海馬LTDを誘導する代表的な実験方法の一つであるが、LTDの誘導条件は動物の年齢、刺激法、記録条件などによって異なる。

このうち代表的なNMDA受容体依存性LTDでは、NMDA型グルタミン酸受容体の活性化と、それに伴うシナプス後細胞内へのカルシウムイオン（Ca2+）流入が誘導に重要である。その後の細胞内シグナル伝達にはタンパク質脱リン酸化酵素などが関与し、シナプス後膜からAMPA型グルタミン酸受容体が減少することが、主要な発現機構の一つと考えられている。

一方、海馬には代謝型グルタミン酸受容体の活性化によって誘導されるmGluR依存性LTDも存在する。このため、海馬で観察されるLTDも一種類の分子機構だけによって説明されるものではない。

小脳における長期抑圧小脳皮質では、顆粒細胞の平行線維とプルキンエ細胞との間の興奮性シナプスにLTDが生じる。この小脳LTDは、平行線維入力と入力を組み合わせることによって誘導され、活動した平行線維からプルキンエ細胞へのシナプス伝達効率が持続的に低下する。

小脳LTDの誘導には、平行線維から放出されたグルタミン酸による受容体活性化と、登上線維活動に伴うプルキンエ細胞内Ca2+濃度の上昇などが関与する。その細胞内シグナル伝達にはプロテインキナーゼC（PKC）などが関与し、LTDの発現にはAMPA型グルタミン酸受容体のエンドサイトーシスが重要な役割を果たす。

小脳LTDは、の適応などを含むとの関連について長く研究されてきた。一方で、LTDが障害された実験動物でも一部の運動学習が成立する例があり、運動学習における小脳LTDの役割をLTDだけで説明できるかについては議論がある。小脳回路に存在する他のシナプス可塑性機構が関与または補償する可能性も指摘されている。

研究史シナプス伝達が持続的に低下する現象については、LTDという概念が現在の形で確立する以前から複数の報告があった。1977年、G. S. Lynch、T. Dunwiddie、V. Gribkoffは、海馬においてLTPに伴って刺激されていない入力経路の応答が低下する異シナプス性抑圧（heterosynaptic depression）を報告した。これは後に研究される同一入力経路内のホモシナプス性LTDとは実験条件や性質が異なるため、現在一般に研究されるLTDの「発見」と単純に同一視することはできない。

1982年、伊藤正男、櫻井正樹、Pavich Tongroachは、ウサギの小脳片葉において、登上線維活動と入力刺激を組み合わせることでプルキンエ細胞の応答およびグルタミン酸に対する感受性が長時間低下することを報告した。同年、伊藤と狩野方伸は、平行線維と登上線維の組み合わせ刺激により、平行線維—プルキンエ細胞間の伝達が長時間低下することを報告した。

海馬CA1領域では1992年、DudekとBearが低頻度刺激によって入力経路特異的なホモシナプス性LTDを誘導できることを報告した。同年、MulkeyとMalenkaは、このLTDの誘導がシナプス後細胞のNMDA受容体活性化と細胞内Ca2+に依存することを示した。その後の研究によって、中枢神経系のさまざまな領域に異なる形態のLTDが存在し、その誘導・発現機構が多様であることが明らかになってきた。

生理的意義 LTDはLTPとともに、神経活動に応じてシナプス結合強度を変化させる機構であり、学習、記憶、神経回路の適応との関係が研究されている。

海馬LTDについては、海馬依存的な学習・記憶や、既存の情報に基づく行動を状況に応じて変更する過程との関連が研究されている。ただし、個体内でLTDのみを選択的に阻害または増強し、他のシナプス可塑性機構から完全に切り離して検討することは容易ではない。このため、特定の学習や記憶におけるLTDの役割については未解明な点も残されている。

小脳では、LTDと運動学習との対応関係を支持する多くの実験結果がある一方、LTDの障害と運動学習能力が必ずしも一致しない例も報告されている。このため、小脳における学習をLTD単独ではなく、複数のシナプス可塑性機構からなる神経回路全体の変化として理解する研究も行われている。

Źródło i licencja