偽性低アルドステロン症

偽性低アルドステロン症（ぎせいていアルドステロンしょう、、略称: PHA）は、腎臓の尿細管がアルドステロンの作用に反応しない、もしくは抵抗性を示すことで、電解質異常（高カリウム血症、代謝性アシドーシス）をきたす疾患群である。PHAは大きく1型と2型に分けられ、両者で病因や臨床像は大きく異なる。

1型（PHA1）

偽性低アルドステロン症1型（PHA1）は、電解質濃度の調節に重要なホルモンの1つであるアルドステロンに対し、体が適切に応答できないという特徴を有する。この疾患では、腎臓による十分な塩分の保持が困難なために脱水症状が現れることが多く、喉や口の渇きといった症状が生じる。さらに、PHA1では電解質バランスが破綻し、血中ナトリウムイオン（Na+）濃度は低値、カリウム（K+）濃度は高値となる。

機序 PHA1はヘテロな疾患であり、さまざまな遺伝子の変異が原因となりうえう。ミネラルコルチコイド受容体をコードするNR3C2遺伝子の変異は、アルドステロンを結合できないなど、適切に機能しない受容体の合成を引き起こす。腎臓では、アルドステロンは遠位ネフロン細胞に対して作用し、Na+・K+恒常性に重要な役割を果たしている。NR3C2遺伝子の変異を原因とするPHA1は常染色体顕性形式で遺伝し、PHA1Aもしくは腎臓型と呼ばれる。

一方、常染色体潜性形式で遺伝するPHA1は、SCNN1A、SCNN1B、SCNN1Gのいずれかの遺伝子の双方のアレルの変異を原因とし、PHA1Bもしくは全身型と呼ばれる。これらの遺伝子は上皮性ナトリウムチャネル（ENaC）の各サブユニットをコードしている。ENaCはネフロンの集合管に位置し、Na+の再吸収とK+の分泌（ROMKチャネルによるK+排出に必要な電気化学的勾配の形成）を担っている。

発症時期新生児期に発症し、特に全身型の場合には生後1週間以内の早期診断が重要である。

症状新生児期に発症する塩類喪失症候群、発育不良（FTT）、嘔吐および脱水。

タイプタイプ OMIM 遺伝子遺伝形式発症年齢説明 PHA1A（腎臓型） NR3C2 （ミネラルコルチコイド受容体）常染色体顕性新生児期に発症するが、年齢とともに改善する。通常、成人期には無症候となり、治療を必要としない。腎臓がミネラルコルチコイド不応となるため塩類の喪失が引き起こされる。多くの場合、アルドステロン濃度の上昇にもかかわらず、高カリウム性アシドーシスを伴う。変異を有する全ての人がPHA1Aを発症するわけではないことから、臨床的に認識されるPHA1Aの発症には病気や体液量減少が関与している可能性がある。 PHA1B（全身型） SCNN1A, SCNN1B, SCNN1G （上皮性ナトリウムチャネル）常染色体潜性新生児期に発症し、成人期まで継続する。腎臓での塩類の喪失、そして汗、糞便、唾液中に高濃度のナトリウムイオンが検出される。複数の器官系が関与していることが多く、新生児期には命に関わる場合がある。低ナトリウム血症、高カリウム血症、血清アルドステロン濃度上昇を伴う血漿レニン活性の増大を示すことが多い。PHA1Bは嚢胞性線維症と誤認されることも多い。

治療重症型のPHA1の治療には、比較的多量の塩化ナトリウムの補給を必要とする。尿への塩類喪失を抑えるためには、食事中のカリウムの制限も有効である可能性がある。

危険因子 PHA1Bの患者は特に幼児期に体内の塩類バランスの異常のため、不整脈、ショック、反復性肺感染症、皮膚病変などの症状を伴う場合がある。

SCNN1A遺伝子のナンセンス変異は女性不妊と関連していることが示されている。

2型（PHA2） PHA2は家族性高カリウム性高血圧症（familial hyperkalemic hypertension）、ゴードン症候群（Gordon syndrome）の名称でも知られる希少疾患であり、体内のNa+・K+濃度調節の異常によって特徴づけられる。この疾患は、腎臓でのNa+輸送の調節に関与している遺伝子の変異を原因とする。

アルドステロン抵抗性が生じるPHA1とは異なり、PHA2ではアルドステロン濃度が正常であるか低いかに関わらず、腎臓のナトリウムトランスポーターの活性亢進によって血液量の増大が生じる。

機序 PHA2は、、、、遺伝子の変異と関連している。これらの遺伝子は（NCC）を調節しており、NCCは体内のNa+と塩化物イオン（Cl-）濃度の制御に関与している。通常、NCCは腎臓の遠位尿細管においてNa+とCl-の再吸収を行っているが、PHA2ではこの過程の調節に異常が生じている。これらの遺伝子の変異はNCCの過剰活性をもたらし、Na+とCl-の過剰な再吸収が引き起こされる。

PHA2でみられる高カリウム血症は、皮質集合管へのNa+供給の低下が原因であると考えられている。K+の排出はROMKチャネルによって媒介されるが、その過程にNa+の再吸収が関与している。もしくは、NCCの機能獲得をもたらすWNK4変異がROMKの活性を阻害し、その結果として高カリウム血症が引き起こされている可能性もある。

発症時期発症時期は幼児期から成人期までさまざまである（下を参照）。

症状 PHA2の患者は、正常な腎機能を有するにもかかわらず高血圧や高カリウム血症となる。多くの患者はまず高カリウム血症を発症し、高血圧症状が現れるのは人生の後半になってからである。また、高クロール血症と代謝性アシドーシスの併発も一般的であり、高クロール性代謝性アシドーシスと呼ばれる。他にも、吐き気、嘔吐、極度の疲労、筋力低下、などの非特異的症状がみられる可能性がある。

PHA2E型の患者の一部には歯の異常もみられる。PHA2D、PHA2Eの患者の症状はより重篤なものとなる傾向がある。

2024年の研究では、PHA2とてんかんとの関連が示唆されている。44人のPHA2患者のうち、3人にてんかん発作が観察されている。2人は、1人はであり、3人の患者はいずれもWNK4変異を有するPHA2B型であった。てんかんはカリウムスパイクによって引き起こされており、その結果として中枢神経系の異常な活動が生じると考えられている。この研究では、近位尿細管性アシドーシスとの関連も示唆されている。

タイプタイプ OMIM 遺伝子遺伝形式発症年齢説明 PHA2A 染色体1q31-q42領域常染色体顕性多様塩類の喪失を伴わない。 PHA2B 常染色体顕性 10歳以上（平均28歳）塩類喪失を伴う可能性がある。一般的に、成人期まで高血圧は観察されない。他のタイプよりも重炭酸イオン濃度が高くなる。多くの場合、アルドステロン濃度は正常である。が病態機序に関与している可能性がある。 PHA2C 常染色体顕性 15歳以上（平均36歳）塩類喪失を伴わない。他のタイプよりも症状は軽度である。高血圧、慢性高カリウム血症、高クロール血症、正常なクレアチニン濃度、重炭酸イオン濃度の低下、低レニン濃度を示す。アルドステロン濃度は正常もしくは上昇している。 PHA2D 常染色体顕性もしくは潜性診断時の平均年齢は24–26歳であるが、幅広い塩類喪失を伴う可能性がある。一般的に、常染色体顕性型は潜性型よりもカリウム濃度が高値となる。通常、高血圧は成人期に発症する。重炭酸イオン濃度は低い（17–18 mEq/L）ことが多い。 PHA2E 常染色体顕性 3–15歳他のタイプと比較して、最も重篤な症状となる。ほぼ全ての患者が18歳未満で高血圧を発症する。

治療食塩制限を行った上で、サイアザイド系利尿薬を使用する。

危険因子

妊娠に伴うリスク 2018年時点で、PHA2患者の妊娠中の重度の代謝性アシドーシスが少なくとも7例報告されている。

2023年の研究では、重度の妊娠高血圧腎症患者が、後に慢性高カリウム血症および高クロール性代謝性アシドーシスを伴うPHA2Dと診断された例が報告されている。双子の新生児は健康な状態で生まれ、退院した。

その他の危険因子ある研究では、未治療のPHA2による重度の高カルシウム尿症を原因とする腎臓結石、骨粗鬆症が一部の患者に生じることが記載されている。

歴史 PHA1はCheekとPerryによって1958年に最初に記載された。その後、小児内分泌科医Aaron Hanukogluは、常染色体顕性形式で遺伝し、主に腎臓からの塩類喪失を示す腎臓型、そして常染色体潜性形式で遺伝子、腎臓、肺、汗、唾液からの塩類喪失を示す全身型、という2つの型があることを報告した。

遺伝的要因によるアルドステロン不応には、少なくとも2つの可能性がある。1つはアルドステロンを結合するするミネラルコルチコイド受容体をコードする遺伝子の変異、もう1つはアルドステロンによって調節されている遺伝子の変異である。常染色体劣性形式で遺伝する重症型PHAの患者の連鎖解析により、ミネラルコルチコイド受容体遺伝子領域と疾患との連鎖の可能性は除外された。その後、上皮性ナトリウムチャネルのそれぞれα、β、γサブユニットをコードするSCNN1A、SCNN1B、SCNN1G 遺伝子の変異が重症型PHAの原因となっていることが発見された。そして、常染色体顕性形式で遺伝する、より軽症型のPHAはミネラルコルチコイド受容体遺伝子の変異が原因となっていることが明らかにされた。

PHA2に関しては、Richard Gordonによって最初に記載された。WNK1とWNK4の変異がPHA2の原因となっていることは、2001年にRichard Liftonの研究室によって記載された。その後、PHA2の患者にはKLHL3とCUL3の変異もみられることが2012年に発見された。

出典

偽性低アルドステロン症

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