Síndrome do X frágil (SXF) é uma doença genética caracterizada por deficiência intelectual leve a moderada. Trata-se da principal síndrome hereditária de deficiência intelectual. O quociente de inteligência médio nos homens com a síndrome do X frágil é inferior a 55 e cerca de 2/3 das mulheres apresentam deficiência intelectual. Entre as características físicas mais comuns estão orelhas grandes e salientes, queixo e testa proeminentes, articulações flexíveis e testículos grandes. Cerca de um terço das pessoas afetadas apresenta características de autismo, como dificuldades de interação social e atraso na fala e cerca de 2% a 5% dos autistas podem ter a SXF. A hiperatividade é comum e em cerca de 10% dos casos ocorrem crises epilépticas.
A síndrome do X frágil é uma herança ligada ao X dominante. É geralmente causada por uma mutação do gene FMR1 no cromossomo X. Esta mutação resulta em deficiência da proteína FMRP, que é fundamental para o normal desenvolvimento das ligações entre neurônios. O diagnóstico requer a realização de exames genéticos para determinar o número de repetições CGG no gene FMR1. Um resultado normal indica entre 5 e 40 repetições, enquanto na síndrome do X frágil o número de repetições é superior a 200. Quando o número de repetições está entre 40 e 200, diz-se que está presente uma pré-mutação. As mulheres com pré-mutações apresentam um risco acrescido de ter filhos com a síndrome. Os casos de portadores de pré-mutações podem ser encaminhados para aconselhamento genético.
A doença não tem cura. Está recomendada a intervenção em idade precoce, de forma a promover na pessoa o maior número possível de competências. Entre as medidas de intervenção estão o ensino especial, terapia da fala, fisioterapia e terapia comportamental. As crises epilépticas, perturbações de humor, comportamento agressivo ou perturbação de hiperatividade com défice de atenção associados à doença podem ser tratados com medicação. A doença é mais comum entre homens do que entre mulheres. Estima-se que a síndrome do X frágil afete 1,4 em cada homens e 0,9 em cada mulheres.
Causas thumb|Localização do gene FMR-1 no cromossoma X na banda cromossômica Xq27.3
É uma síndrome causada pela mutação do gene FMR1 no cromossoma X, um gene ligado à formação dos dendritos nos neurônios, uma mutação encontrada em 1 de cada 2000 homens e 1 em cada 4000 mulheres. Normalmente, o gene FMR1 contem entre 6 e 54 repetições do códon CGG (repetições de trinucleotídeos). Portadores do gene, mas com intelecto normal, possuem entre 55 e 200 repetições. Pessoas com a síndrome do X frágil, o alelo FMR1 tem mais de 200 repetições deste códon CGG. Uma expansão desta magnitude resulta na metilação dessa porção do DNA, silenciando a expressão da proteína FMR1. A metilação do locus FMR1 resulta numa constrição e fragilidade do cromossoma X nesse ponto, um fenômeno que deu o nome à síndrome (quanto mais largo um gene mais fácil é rompê-lo).http://ghr.nlm.nih.gov/condition/fragile-x-syndrome
Homens XY com a síndrome nao aumentam o número de tripletes nas próximas gerações e não passa o gene X para seus filhos, mas suas filhas são sempre portadoras. Mulheres XX, tem metade da chance de ter sintomas, porém seus óvulos podem aumentar o número de tripletes CGG para mais de 200 e podem passar o gene tanto para seus filhos como para suas filhas.
Sinais clínicos Físicos As características físicas mais proeminentes da síndrome incluemhttp://www.medicinenet.com/fragile_x_syndrome/page8.htm#physical: Face mais alongada; Testa larga; Orelhas grandes e salientes; Palatino mais arqueado; Pele mais sensível; Articulações mais flexíveis; Testículos grandes pós-puberdade (macroorquidismo); Menos tônus muscular; Pés chatos.
Há um maior risco de desenvolver convulsões, tremores e estrabismo Comportamentais Comportamentalmente podem observar-seTranfaglia, M (2011). "The psychiatric presentation of fragile x: evolution of the diagnosis and treatment of the psychiatric comorbidities of fragile X syndrome". Dev Neurosci 35 (5): 337–48. doi:10.1159/000329421. PMID 21893938.: Ansiedade social; Evitar contato visual; Atraso para aprender a engatinhar, andar e dar volta; Atraso em aprender a falar e escrever; Dificuldade em se expressar bem; Dificuldade em se lembrar; Abanar, torcer ou morder as mãos; Impulsividade, impaciência e irritabilidade; Maior vulnerabilidade a transtornos do humor e transtornos de ansiedade.
Costumam levar em média 50% mais para aprender conhecimentos escolares como matemática e linguística.Hall, Scott S.; Burns, David D.; Lightbody, Amy A.; Reiss, Allan L. (2008). "Longitudinal Changes in Intellectual Development in Children with Fragile X Syndrome". Journal of Abnormal Child Psychology 36 (6): 927–939. doi:10.1007/s10802-008-9223-y. PMID 18347972. O autismo ocorre em 5% desses indivíduos, o que já é responsável por cerca de 15 a 60% do espectro autista dependendo dos critérios diagnósticos usados.Budimirovic, DB; Kaufmann WE. (2011). "What can we learn about autism from studying fragile X syndrome?". Dev Neurosci 33 (5): 379–94. doi:10.1159/000330213. PMC 3254037. PMID 21893949.
Em portadoras Mulheres portadoras do gene, mas sem os sintomas, tem 20% de chance de ter menopausa precoce (insuficiência ovariana primária).Santoro, MR; Bray SM, Warren ST. (2012). "Molecular Mechanisms of Fragile X Syndrome: A Twenty-Year Perspective". Annu. Rev. Pathol. Mech. Dis. 7: 219–45. doi:10.1146/annurev-pathol-011811-132457. PMID 22017584.
Diagnóstico A principal forma de diagnóstico, padrão-ouro, é através da avaliação do número de repetições de repetições CGG no promotor do gene FMR1. A amostra utilizada para esse exame genético costuma ser sangue periférico ou saliva. É possível a realização do diagnóstico pré-natal através das vilosidades coriônicas (entre 9 e 11 semanas de gestação) ou pelas células fetais contidas no líquido amniótico (15a semana de gestação). É viável também o diagnóstico pré-implantacional. A investigação dessa condição através do cariótipo hoje não é utilizada por problemas de sensibilidade e especificidade http://bases.bireme.br/cgi-bin/wxislind.exe/iah/online/?IsisScript=iah/iah.xis&src=google&base=LILACS&lang=p&nextAction=lnk&exprSearch=247162&indexSearch=ID Pimentel, Márcia M. G. - Biblioteca Virtual em Saúde - Base de dados: LILACS..
Tratamento
Não há cura para síndromes genéticas, sendo o tratamento apenas por assistência em questões de comportamento e aprendizado. A família deve passar por aconselhamento genético para entender melhor como é a hereditariedade dessa síndrome, com avaliação de risco de recorrência que é fundamental para o planejamento familiar. Farmacológico Quando uma pessoa é diagnosticada com X Frágil, o aconselhamento genético para esclarecer sobre a síndrome é recomendado. Devido a uma maior prevalência de transtornos psicológicos os medicamentos mais utilizados são os psiquiátricos como: Estimulantes do SNC como ritalina para hiperatividade, impulsividade e problemas de atenção. Antidepressivos ISRS ou ISRSN para ansiedade, TOC e perturbações do humor. Neurolépticos como risperidona são usados para tratar comportamentos auto-agressivos, agressivo e incomuns; Estabilizantes de humor são usados para controlar mudanças bruscas de humor e convulsões.
Medicamentos visando o mGluR5 (receptores de glutamato metabotrópicos) que estão relacionados com a plasticidade sináptica são especialmente benéficas para os sintomas-alvo de X frágil. Sal de lítio também está sendo utilizado em ensaios clínicos com seres humanos, mostrando melhorias significativas no funcionamento comportamental, comportamento adaptativo, e memória verbal.
Não-farmacológico Entre tratamentos não farmacológicos estãoHagerman RJ, Berry-Kravis E, Kaufmann WE, Ono, M. Y., Tartaglia, N., Lachiewicz, A., Kronk, R., Delahunty, C., Hessl, D. (2009). "Advances in the treatment of fragile X syndrome". Pediatrics 123 (1): 378–90. doi:10.1542/peds.2008-0317. PMC 2888470. PMID 19117905.: Terapia comportamental; Terapia cognitiva; Terapia da fala; Educação especial e; Terapia ocupacional; Psicomotricidade.
História A ligação entre deficiência mental e o gene sexual foi descrita por J. Purdon Martin e Julia Bell no artigo "A PEDIGREE OF MENTAL DEFECT SHOWING SEX-LINKAGE".http://www.pubmedcentral.nih.gov/pagerender.fcgi?artid=1090429&pageindex=1#page J Neurol Psychiatry. 1943 July–October; 6(3-4): 154–157 Eles analisaram uma família (6 gerações), mostrando que a "imbecilidade" (em 1943, esta era a terminologia usada) passava de mães saudáveis (porém portadoras) para filhos, mas não para filhas.
Ver também Autismo Transtorno invasivo do desenvolvimento
Ligações externas Síndrome do X frágil no Manual Merck www.xfragilsc.com.br
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