Ксаномелин/Троспиум (Ксаномелин, Троспия хлорид) — одобренный FDA в 2024 году комбинированный терапевтический препарат для лечения шизофрении состоящий из мускаринового агониста ксаномелина и антагониста троспия хлорида, продается под названиями Cobenfy / KarXT / TerXT(пролонгированный). Троспия хлорид является самостоятельным периферическим агентом и популярным препаратом в урологии, в СНГ продающийся под торговыми названиями Спазмекс и Троспиум, в то время как Ксаномелин не применяется отдельно.

Принцип действия Такие препараты, как cobenfy, karXT в совокупности своих компонентов, модулируют холинергическую систему и ГАМК-цикл, тем самым оказывая непосредственное влияние на когнитивные функции, психоз и зависимости. Если рассматривать ксаномелин как монотерапевтический агент — это двойной агонист mAChR мускариновых рецепторов M1,M4, а также частично M2,M3,M5,хорошо проникающий через ГЭБ и накапливающийся в головном мозге. Основная особенность ксаномелина заключается в том, что в отличии от всех одобренных на 2026 год антипсихотиков он не затрагивает дофаминовые рецепторы D2. Снижение негативных симптомов обусловлено воздействием на рецептор M1 вследствие чего увеличивается высвобождение дофамина в гиппокампе и префронтальной коре. Снижение позитивных симптомов обусловлено воздействием на рецепторы M4 подавляя выработку дофамина чёрном веществе, прилежащем ядре и вентральном стриатуме. Также известно, что Ксаномелин является частичным агонистом серотониновых 5-HT1A, 5-HT1B рецепторов и антагонистом серотониновых 5-HT2A, 5-HT2B, 5-HT2C рецепторов, а также временно ингибирует CYP3A4 в кишечнике.

Троспия хлорид — mAChR антагонист мускариновых рецепторов периферического действия, который практически не проникает через ГЭБ из-за высокой гидрофильности, компенсируя холинергические побочные эффекты в периферии от ксаномелина для компенсации его связывания с рецепторами M1 и M4, а также блокирует действие ацетилхолина и других агонистов на мускариновые рецепторы M1-4. Например, он может блокировать действие ацетилхолина на гладкую мускулатуру мочевого пузыря уменьшая количество непроизвольных сокращений при гиперактивности мочевого пузыря.

Медицинское применение Ксаномелин / Троспия хлорид применяется для лечения шизофрении, болезни Альцгеймера и острых психозов у взрослых людей, а также для людей у которых возникла резистентность к стандартным антипсихотикам. Троспия хлорид также применяется отдельно как средство для лечения гиперактивности мочевого пузыря.

Побочные действия Доказано, что ксаномелин вызывает холинергические побочные эффекты, которые снижаются троспия-хлоридом до умеренных. Затруднение повсеместного использования ксаномелина заключалось в том, что M1 и M4 рецепторы активировались не только в мозге, но и в периферической нервной системе, вызывая такие симптомы как: тошнота, рвота, диарея, повышенное слюнотечение.

Представители комбинированного препарата помимо редких свойственных для ксаномелина побочных эффектов, включали характерные для троспия прохолинергические и антихолинергические, побочные эффекты, такие как тошнота и рвота, сухость во рту, расстройство желудка и запор. Эти холинергические симптомы, как правило, проявляются в умеренной форме и снижаются по мере использования препарата. Тем не менее при использовании представителя KarXT не наблюдалось более серьезных побочных эффектов характерных для комбинированных с Ксаномелином антипсихотиков предыдущего поколения, например: акатизии, увеличения веса, седации/сонливости или гиперпролактинемии.

Противопоказания Для комбинированных препаратов (Cobenfy, KarXT) стоит оценивать противопоказания к компонентам в совокупности, а также учитывать индивидуальную неперносимость препарата.

Компонент Троспия противопоказан пациентам с задержкой мочи, тяжелыми заболеваниями желудочно-кишечного тракта (включая токсический мегаколон), миастенией гравис, закрытоугольной глаукомой и тахиаритмией.

Компонент ксаномелина противопоказан людям с: заболеваниями печени или желчевыводящих путей, бронхиальной астмой, ХОБЛ, брадикардией, тяжелыми аритмиями, а также склонностью к кровотечениям, язвенными болезнями ЖКТ.

Совместное применение препарата Cobenfy, KarXT, из-за компонента ксаномелина, с пероральными препаратами, являющимися чувствительными субстратами CYP3A4, может привести к повышению концентрации этих препаратов в плазме крови и тем самым усиливать их побочные эффекты. Также при приеме ингибиторов фермента CYP2D6 может замедлиться расщепление ксаномелина, что сдвигает градиент концентрации и возвращает негативные симптомы.

Фармакокинетика Ксаномелин быстро метаболизируется в организме но основной путь метаболит проходят через печень, что значительно снижает биодоступность (<1%). Полувыведения из плазмы крови занимает около 5 часов, а большая часть дозы выводится почками в течении суток. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 2.4-2.5 часа и составляет 8,95 нг/мл для дозы 100 и и 13,81 НГ/мл для дозы 150 мг. Расщепление происходит за счет субстрата CYP2D6.

Троспия хлорид метаболизируется незначительно, биодоступность составляет приблизительно 10%. Пиковая концентрация в плазме достигает через четыре часа и для дозы в 20мг составляет 4 нг/мл. Средний период полувыведения 12-20 часов. Основные метаболиты: спироспирол, продукты гидролиза и окисления с минимальной фармокологической активностью. Большая часть выводится с мочой. Важно отметить, что биодоступность троспия снижается на 70-80% если принимать его не натощак.

Комбинированный прием троспия с ксаномелином не оказывает значительного влияния на биодоступность отдельных компонентов. Важно отметить, что если комбинированный препарат принимать не натощак, то разница в угнетении биодоступности из-за более значительного снижения всасываемости у троспия по сравнению с ксаномелином снижает периферический антагонистический эффект троспия, возвращая негативные симптомы на периферическую нервную систему.

Химические свойства компонентов Ксаномелин - небольшая липофильная молекула. Тартрат ксаномелина (активное вещество) представляет собой белое или слегка светло-коричневое кристаллическое твердое вещество. Имеет высокую растворимость в воде и полярных органических растворителях и низкую растворимость в липофильных растворителях.

Троспия хлорид - большая гидрофильная молекула, которая представляет собой четвертичный амин, производное атропина. Внешне похожа на белый кристаллический порошок с растворимость в воде 0,5 г/мл.

Форма выпуска и модификации Основные представители комбинированного препарата Cobenfy и KarXT принимаются перорально 2 раза в день и или в зависимости от психического состояния пациента.

Так как KarXT накладывает серьезные ограничения на прем пищи в течении дня Terran Biosciences создали две модификации с пролонгированным эффектом, которые на момент 2026 года находятся в фазе испытаний:

TerXT - пероральная вариация KarXT пролонгированного действия, которую можно принимать раз в сутки, что снимает ограничения на прием пищи пациентом в течении дня;

TerXT LAI - вариация TerXT, вводимая внутримышечно один раз в несколько недель или месяцев.

Примечания

Категория:Азотистые гетероциклы